Fármacos antirreumáticos

A artrite reumatoide é uma das afecções inflamatórias crônicas mais

comuns nos países desenvolvidos, e uma causa comum de incapacidade.7

As articulações afetadas se tornam edemaciadas, doloridas, deformadas e

imóveis. É provável que um em cada três pacientes com artrite reumatoide

fique gravemente incapacitado. Além disso, a doença tem, entre outras,

manifestações sistêmicas cardiovasculares e risco aumentado de

mortalidade. As alterações articulares degenerativas, causadas por uma

reação autoimune, são caracterizadas por inflamação, proliferação da

sinóvia e erosão da cartilagem e do osso. As citocinas inflamatórias

primárias, IL-1 e (especialmente) TNF-α, têm papel importante na doença

(ver Capítulo 19). A Figura 27.3 consiste em um esquema simplificado

mostrando o desenvolvimento da artrite reumatoide e os locais de ação dos

fármacos terapêuticos. Davis e Matteson (2012) reviram a classificação e o

tratamento desta patologia sofrida e incapacitante.

 

Fármacos antirreumáticos modificadores da doença

Os fármacos mais usados na terapia inicial são os “antirreumáticos

modificadores da doença”8 (ARMD – em especial o metotrexato) e os

AINE. Ao contrário dos AINE, que apenas reduzem os sintomas, os ARMD

visam suspender ou reverter a própria doença subjacente. Apesar do fato de

muitas dessas alegações errarem no lado otimista, esses fármacos são ainda

úteis no tratamento de certos grupos de pacientes, e Rau (2005) argumenta a

favor de sua utilização contínua, apesar da disponibilidade de agentes

anticitocinas mais recentes (ver adiante). O termo “ARMD” é um conceito

elástico que tem sido estendido para abarcar um grupo heterogêneo de

agentes com diferentes estruturas químicas e mecanismos de ação. Estão

incluídos nessa categoria metotrexato, sulfassalazina, compostos de ouro,

penicilamina, cloroquina e outros antimaláricos (Tabela 27.2), assim como

vários fármacos imunossupressores.

 

Tabela 27.2 Comparação de alguns fármacos

“modificadores de doença” comuns e

imunossupressores usados no tratamento de

artrites.

 

Tipo Fármaco Indicação Comentários

Muitos efeitos adversos. Ação com

Complexos de ouro Aurotiomalato de sódio AR progressiva

latência prolongada

Cloroquina AR, LES moderados Usado quando outras terapias falham

Antimaláricos

Também é útil para algumas doenças

Sulfato de hidroxicloroquina AR, LES moderados

cutâneas

Um fármaco de “primeira escolha”.

Também usado para tratamento da

AR, PS, ARJ moderadas a

Metotrexato doença de Crohn e câncer.

graves

Frequentemente usado em combinação

com outros fármacos

Usado quando outras terapias falham.

Azatoprina AR, DII Também usado na rejeição de

Imunomoduladores

transplantes, DII e eczema

Usado quando outras terapias falham,

Ciclosporina AR, DA, AP graves em algumas doenças cutâneas e rejeição

de transplantes

Ciclofosfamida AR grave Usado quando outras terapias falham

Le unomida AR, AP moderadas a graves Também usado em artrite psoriática

AINE Sulfassalazina AR, AP, ARJ Um fármaco de “primeira escolha”.

Também usado em colite ulcerosa

Metabólito da Muitos efeitos adversos. Ação com

Penicilamina AR grave

penicilina latência prolongada

AINE, fármacos anti-in amatórios não esteroides; AP, artrite psoriática; AR, artrite reumatoide; ARJ, artrite reumatoide juvenil;

DA, dermatite atópica; DII, doença in amatória intestinal; LES, lúpus eritematoso sistêmico; PS, psoríase.

(Dados de diversas fontes, incluindo o British National Formulary, 2017.)

 

▼ A ação antirreumática da maioria desses agentes foi descoberta por

meio de uma mistura de acaso com intuição clínica. Quando os

fármacos foram introduzidos, nada se sabia sobre seu mecanismo de

ação, e décadas de experimentos in vitro resultaram mais em

perplexidade do que em conhecimento. Quando bem-sucedidos, os

ARMD em geral melhoram os sintomas e podem reduzir a atividade da

doença na artrite reumatoide, conforme deduzido pela redução do

número de articulações com edema e dor, pela pontuação de dor, pela

pontuação de incapacidade, pela imagem radiográfica e pela

concentração sanguínea de proteínas de fase aguda e de fator

reumatoide (um anticorpo do tipo imunoglobulina IgM contra a IgG do

hospedeiro).

Às vezes, os ARMD são denominados fármacos de segunda linha, com a

implicação de que se recorre a eles somente quando outras terapias (p. ex.,

AINE) falharam; contudo, a terapia com ARMD pode ser iniciada assim

que se chegar a um diagnóstico definido. Seus efeitos clínicos em geral têm

início lento (meses), sendo habitual fornecer “cobertura” com AINE

durante a fase de indução. Se a terapia tiver sucesso (e a taxa de sucesso é

variável), a terapia concomitante com AINE (ou glicocorticoide) pode ser

reduzida. Alguns ARMD (p. ex., o metotrexato) têm valor no tratamento de

outras doenças inflamatórias crônicas; em contraposição, não se acredita que outros (p. ex., a penicilamina) tenham ação anti-inflamatória geral. Os

prováveis mecanismos de ação dos ARMD foram revistos por Cutolo

(2002) e Chandrashekara (2013).

 

■ Metotrexato

O metotrexato é um antagonista do ácido fólico que tem atividade

citotóxica e imunossupressora (ver Capítulo 57). Ele tem ação

antirreumática útil e confiável e é comumente um fármaco de primeira

escolha. Apresenta início de ação mais rápido que outros ARMD, mas o

tratamento deve ser monitorado de perto por causa da depressão da medula

óssea, causando uma queda na contagem de leucócitos e de plaquetas

(potencialmente fatal), bem como cirrose hepática. É, no entanto, superior a

muitos outros ARMD em termos de eficácia e tolerância do paciente, sendo

frequentemente administrado em conjunto com fármacos anticitocinas.

O seu mecanismo de ação não está relacionado com o seu efeito no

ácido fólico (que é rotineiramente coadministrado para prevenir doenças

hemorrágicas), mas pode estar conectado com a sua capacidade para

bloquear a captura de adenosina (ver Capítulo 17 e Chan e Cronstein,

2010).

 

■ Sulfassalazina

A sulfassalazina, outro ARMD comum de primeira escolha no Reino

Unido, produz remissão na artrite reumatoide ativa e é usada para doença

inflamatória intestinal crônica (ver Capítulo 31). Provavelmente atua, em

parte, inibindo as vias da COX e da lipo-oxigenase ou eliminando os

radicais livres tóxicos, embora também reduza a liberação de IL-8 dos

miofibroblastos do cólon, sugerindo um mecanismo imunossupressor

adicional (Lodowska et al., 2015). Tal fármaco é um complexo de sulfonamida (sulfapiridina) e salicilato, separado em suas partes

componentes por bactérias no cólon. É mal absorvida após a administração

oral.

▼ A sulfassalazina é geralmente bem tolerada, mas os efeitos adversos

comuns incluem distúrbios GI, mal-estar e cefaleia. Reações cutâneas e

leucopenia podem ocorrer, mas são reversíveis com a suspensão do

fármaco. A absorção de ácido fólico algumas vezes é comprometida;

isso pode ser contraposto fornecendo-se suplementos de ácido fólico.

Também foi relatada uma diminuição reversível da contagem de

espermatozoides. A exemplo de outras sulfonamidas, podem ocorrer

depressão da medula óssea e reações de tipo anafilático em alguns

pacientes. Pode ser necessário o monitoramento hematológico.

 

■ Penicilamina

A penicilamina é a dimetilcisteína; é uma das substâncias produzidas por

hidrólise da penicilina e aparece na urina depois do tratamento com esse

fármaco. O isômero D é usado na terapia da doença reumática. Cerca de

75% dos pacientes com artrite reumatoide respondem à penicilamina. Os

efeitos terapêuticos são observados em questão de semanas, mas não

alcançam um platô por vários meses. Admite-se que a penicilamina

modifique a doença reumática em parte por diminuir a resposta

imunológica e a geração de IL-1 e/ou, em parte, impedindo a maturação do

colágeno recém-sintetizado. No entanto, o mecanismo de ação exato ainda é

motivo de discussão. O fármaco tem um grupo tiol altamente reativo e

também tem a propriedade de quelar metais, que é aproveitada no

tratamento da doença de Wilson (deposição patológica de cobre, causando

neurodegeneração e doença hepática) e na intoxicação por metais pesados.

▼ A penicilamina é administrada por via oral, e somente cerca de

metade da dose é absorvida. Alcança concentrações plasmáticas

máximas em 1 a 2 h e é eliminada na urina. O tratamento é iniciado com

dose baixa, que é aumentada aos poucos, visando minimizar os efeitos

indesejáveis que ocorrem em cerca de 40% dos pacientes e determinar a

suspensão do tratamento. Rashes e estomatites são os efeitos

indesejáveis mais comuns e podem desaparecer se a dosagem for

reduzida. Observam-se anorexia, febre, náuseas e vômitos, além de

distúrbios da gustação (os últimos relacionados à quelação de zinco),

que costumam desaparecer com a continuação do tratamento. Ocorre

proteinúria em 20% dos pacientes e deve ser monitorada. O

monitoramento hematológico também é necessário no início do

tratamento. Em caso de trombocitopenia, pode ser preciso reduzir a

dose. Leucopenia ou anemia falciforme são contraindicações absolutas,

assim como as condições autoimunes (p. ex., tireoidite, miastenia

gravis). Como a penicilamina é um quelante de metais, não deverá ser

empregada concomitantemente com compostos de ouro (ver adiante).

 

■ Ouro

O ouro é administrado sob a forma de um complexo orgânico, o

aurotiomalato de sódio. O efeito anti-inflamatório se desenvolve

lentamente por 3 a 4 meses. A dor e o edema articular diminuem, assim

como a progressão das lesões ósseas e articulares. O mecanismo de ação

não está esclarecido. O aurotiomalato de sódio é administrado por injeção

intramuscular profunda. Os complexos de ouro gradualmente se acumulam

nas células sinoviais nas articulações, mas também em outros tecidos, como

células hepáticas, túbulos renais, córtex da suprarrenal e em macrófagos,

permanecendo por algum tempo depois da suspensão do tratamento. A eliminação é sobretudo renal, mas uma parte é eliminada no trato GI. A

meia-vida inicial é de 7 dias, mas aumenta no decorrer do tratamento, de

modo que o fármaco é geralmente administrado em um primeiro momento

em intervalos semanais e, a seguir, mensais.

▼ Os efeitos indesejáveis com o aurotiomalato são observados em cerca

de um terço dos pacientes tratados, havendo efeitos tóxicos sérios em

cerca de um paciente a cada dez. Os efeitos indesejáveis importantes

incluem rashes cutâneos (que podem ser graves), úlceras bucais,

sintomas de resfriado inespecífico, proteinúria, trombocitopenia e

discrasias sanguíneas. Podem ocorrer reações anafiláticas. Se a terapia

for suspensa quando aparecerem os primeiros sintomas, a incidência de

efeitos tóxicos graves é relativamente baixa.

 

■ Fármacos antimaláricos

A hidroxicloroquina e a cloroquina são fármacos 4-aminoquinolínicos

usados, sobretudo, em prevenção e tratamento de malária (ver Capítulo 55),

mas também são usados como ARMD. A cloroquina geralmente fica

reservada para casos em que outros tratamentos tenham falhado. Além

disso, elas são usadas para tratar outra doença autoimune, o lúpus

eritematoso sistêmico (LES), mas são contraindicadas para pacientes com

artropatia psoriática, uma vez que pioram as lesões de pele. O antimalárico

relacionado, mepacrina, também é eventualmente usado no lúpus (cutâneo)

discoide. Os efeitos antirreumáticos não aparecem antes de 1 mês ou mais

após o início do tratamento, e somente metade dos pacientes tratados

responde ao fármaco. A administração, os aspectos farmacocinéticos e os

efeitos indesejáveis da cloroquina são abordados no Capítulo 55; o

monitoramento da toxicidade ocular é particularmente importante. Fármacos imunossupressores

Os imunossupressores são usados na terapia de doenças autoimunes e com

o objetivo de prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes. Como

comprometem as respostas imunológicas, trazem o risco de uma diminuição

da resposta a infecções e podem facilitar a emergência de linhagens

celulares malignas. No entanto, a relação entre esses efeitos adversos e a

potência para prevenir rejeição de enxertos varia com os diferentes

fármacos. O uso clínico dos imunossupressores está resumido no boxe

clínico a seguir.

Usos clínicos dos fármacos imunossupressores

 

Os fármacos imunossupressores são utilizados por especialistas, geralmente em combinação

com glicocorticoides e/ou fármacos citotóxicos:

• Para retardar o progresso de doença reumática e outros tipos de artrite, incluindo artrite

psoriática, espondilite anquilosante, artrite juvenil: fármacos ARMD, entre eles,

metotrexato, le unomida, ciclosporina; os moduladores de citocinas (p. ex.,

adalimumabe, etanercepte, in iximabe) são utilizados quando a resposta ao

metotrexato ou a outro ARMD tiver sido inadequada

• Para suprimir a rejeição de órgãos transplantados, por exemplo, ciclosporina, tacrolimo,

sirolimo

• Para suprimir a doença enxerto-versus-hospedeiro após transplante de medula óssea (p.

ex., ciclosporina)

• Em condições autoimunes incluindo a púrpura trombocitopênica idiopática, algumas

formas de anemia hemolítica e de glomerulonefrite e miastenia gravis

• Em caso de doença in amatória intestinal grave (p. ex., ciclosporina na colite ulcerativa,

in iximabe na doença de Crohn)

Em caso de doença cutânea grave (p. ex., pimecrolimo, tacrolimo aplicado topicamente

•

para eczema atópico não controlado por glicocorticoides tópicos; etanercepte,

in iximabe para psoríase em placas muito grave não responsiva ao metotrexato ou à

ciclosporina).

 

A maioria desses fármacos atua durante a fase de indução da resposta

imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos (Capítulo 7), embora

outros também inibam aspectos da fase efetora. Há três grupos principais:

• Fármacos que inibem a produção ou a ação da IL-2 (p. ex.,

ciclosporina, tacrolimo e fármacos relacionados)

• Fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas (p. ex.,

corticosteroides)

• Fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas (p. ex.,

azatioprina, micofenolato de mofetila, leflunomida).

 

■ Ciclosporina

A ciclosporina é um composto de ocorrência natural e foi identificado

primeiramente em fungos. É um peptídio cíclico de 11 resíduos de

aminoácidos (incluindo alguns não encontrados em animais) com potente

atividade imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação inflamatória

aguda em si. Sua atividade incomum, que, diferentemente dos

imunossupressores mais antigos, não implica citotoxicidade, foi descoberta

em 1972 e foi crucial para o desenvolvimento da cirurgia de transplantes

(para uma revisão detalhada, ver Borel et al., 1996). O fármaco tem

numerosas ações, mas aquelas relevantes para a imunossupressão são:

 

• Diminuição da proliferação clonal de linfócitos T, primariamente por

inibição da síntese de IL-2 e possivelmente também por diminuição da

expressão dos receptores para IL-2

• Redução da indução e da proliferação clonal de linfócitos T citotóxicos

a partir de linfócitos T precursores CD8+

• Redução da função de linfócitos T efetores responsáveis por respostas

mediadas por células (p. ex., diminuição da hipersensibilidade tardia)

• Certa redução das respostas de linfócitos B dependentes de linfócitos T.

Imunossupressores

 

• A proliferação clonal dos linfócitos T-helper (Th) pode diminuir por meio da inibição da

transcrição da IL-2; a ciclosporina, o tacrolimo, o sirolimo, o pimecrolimo e os

glicocorticoides atuam desse modo

– Os fármacos do tipo ciclosporina ligam-se a proteínas citosólicas (imuno linas) que

inibem a calcineurina, desencadeando alterações na transcrição gênica

– São administrados por via oral ou intravenosa; um efeito adverso comum é a

nefrotoxicidade

• A proliferação de linfócitos também é bloqueada por inibidores da síntese de DNA, tais

como:

– Azatioprina, por meio de seu metabólito ativo mercaptopurina

– Micofenolato de mofetila, por meio da inibição da síntese de novo de purinas

– Le unomida, por meio da inibição por um metabólito da síntese de pirimidina.

 

A principal ação é um efeito inibitório relativamente seletivo sobre a

transcrição do gene da IL-2, embora também tenha sido relatado um efeito

semelhante sobre a interferona-γ (IFN-γ) e a IL-3. Em geral, a interação do

antígeno com um receptor de linfócitos T-helper (Th) resulta em aumento

de Ca2+ intracelular (ver Capítulos 2 e 7), o que, por sua vez, estimula a

calcineurina, uma fosfatase. Isso ativa vários fatores de transcrição que

iniciam a expressão de IL-2. A ciclosporina liga-se à ciclofilina, um

membro proteico citosólico da família das imunofilinas (grupo de proteínas

que atua como receptores intracelulares para tais fármacos). O complexo

fármaco-imunofilina liga-se à calcineurina, que atua de forma oposta às

muitas proteinoquinases envolvidas em transdução de sinais (ver Capítulo

3), e a inibe, impedindo, assim, a ativação dos linfócitos Th e a produção de

IL-2 (ver Capítulo 7).

A ciclosporina em si é mal absorvida VO, mas pode ser administrada

por esta via em uma formulação mais facilmente absorvida, ou por infusão

intravenosa. Após administração oral, as concentrações plasmáticas

máximas são em geral atingidas em cerca de 3 a 4 h. A meia-vida

plasmática é de aproximadamente 24 h. Ocorre metabolismo no fígado e a

maioria dos metabólitos é eliminada na bile. A ciclosporina se acumula na

maioria dos tecidos em concentrações três a quatro vezes maiores que as

observadas no plasma. Uma parte do fármaco permanece no tecido

linfomieloide e em depósitos de gordura por algum tempo depois de

suspensa a administração.

O efeito adverso mais comum e mais grave da ciclosporina é a

nefrotoxicidade, que não se acredita estar ligada à inibição da calcineurina.

Esse efeito pode constituir um fator limitante para o uso do fármaco em

alguns pacientes (ver também Capítulo 58). Também podem ocorrer

hepatotoxicidade e hipertensão. Efeitos adversos menos importantes

incluem anorexia, letargia, hirsutismo, tremores, parestesias

(formigamento), hipertrofia gengival (em especial quando prescrita

juntamente com antagonistas do cálcio como anti-hipertensivos; Capítulo

23) e distúrbios GI. A ciclosporina não tem efeito depressor sobre a medula

óssea.

 

■ Tacrolimo

O tacrolimo é um antimicrobiano macrolídio de origem fúngica que tem um

mecanismo de ação muito semelhante ao da ciclosporina, mas potência

maior. A principal diferença é que o receptor interno para esse fármaco não

é a ciclofilina, mas uma imunofilina distinta denominada FKBP (FK-binding protein – proteína de ligação a FK, assim chamada porque o

tacrolimo foi, em um primeiro momento, denominado FK506). O complexo

tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina com os efeitos descritos

anteriormente. Não é usado na artrite, mas sobretudo em transplante de

órgãos e eczema atópico grave. O pimecrolimo (usado topicamente no

tratamento de eczema atópico) age da mesma maneira. O sirolimo (usado

para prevenir rejeição de órgãos após transplante e no revestimento de

stents cardíacos para prevenir reestenose; ver Capítulo 22) também é

combinado com uma imunofilina, porém ativa uma proteinoquinase para

produzir seu efeito imunossupressor.

▼ O tacrolimo pode ser administrado por via oral ou intravenosa, ou em

pomada para uso tópico em caso de doença inflamatória cutânea. É

metabolizado em 99% pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente

7 h. Os efeitos adversos do tacrolimo são semelhantes aos da

ciclosporina, porém mais pronunciados. A incidência de nefrotoxicidade

e neurotoxicidade é mais alta, mas a de hirsutismo é mais baixa. Podem

ocorrer distúrbios GI e metabólicos (hiperglicemia). Embora

trombocitopenia e hiperlipidemia sejam relatadas, elas respondem à

redução da dosagem.

 

■ Azatioprina

A azatioprina interfere na síntese de purinas e é citotóxica. É usada de

forma ampla para imunossupressão, em particular para o controle de

doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, e para prevenção da

rejeição de tecidos em cirurgias de transplante. Esse fármaco é

metabolizado gerando mercaptopurina, um análogo que inibe a síntese de

DNA (ver Capítulo 57). As reações imunológicas mediadas por células e

anticorpos são deprimidas por este fármaco, pois ele inibe a proliferação

clonal durante a fase de indução da resposta imunológica (ver Capítulo 7)

por ação citotóxica sobre as células em divisão. Como ocorre com a própria

mercaptopurina, o principal efeito indesejável é a depressão da medula

óssea. Outros efeitos tóxicos são náuseas e vômitos, erupções cutâneas e

hepatotoxicidade de grau leve.

 

■ Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um imunossupressor potente usado majoritariamente no

tratamento do câncer. O seu mecanismo de ação é explicado no Capítulo 57.

Ela apresenta toxicidade substancial e, por isso, é geralmente reservada para

casos graves de artrite reumatoide em que todas as outras terapias falharam.

 

■ Micofenolato de mofetila

O micofenolato de mofetila é um derivado semissintético de um antibiótico

fúngico usado para evitar a rejeição do órgão. É convertido no organismo

em ácido micofenólico, que restringe a proliferação de linfócitos T e B e

reduz a produção de linfócitos T citotóxicos por inibição da inosina

monofosfato desidrogenase. Essa enzima é crucial para a biossíntese de

novo de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas

por outra via), de modo que o fármaco tem uma ação razoavelmente

seletiva.

▼ O micofenolato de mofetila é administrado por via oral e é bem

absorvido. Hidróxidos de magnésio e de alumínio comprometem a

absorção, e a colestiramina reduz as concentrações plasmáticas. O

metabólito ácido micofenólico passa pelo ciclo êntero-hepático e é

eliminado pelos rins na forma de glicuronídio inativo. São comuns os

efeitos adversos GI.

 

■ Leflunomida A leflunomida, usada em especial para tratar artrite reumatoide e às vezes