Rang e Dale: Farmacologia
Introdução | Definição e aplicações da farmacocinética
A farmacocinética é o ramo da farmacologia dedicado à determinação do
destino das substâncias químicas administradas a um organismo vivo (“o
que o corpo faz ao fármaco”). Na prática, ela envolve a medição e a
interpretação formal das alterações, em função do tempo, da concentração
do fármaco e dos seus metabólitos no plasma, na urina e, por vezes, em
outras localizações acessíveis do corpo em relação à dose administrada. A
farmacocinética fornece matriz para se compreender o que ocorre a um
fármaco quando este é administrado a um animal ou a um humano, para
onde vai no corpo e a que velocidade, permitindo perceber os efeitos
produzidos. Por outro lado, a farmacodinâmica (“o que o fármaco faz ao
corpo”) descreve os eventos secundários da interação do fármaco com o seu
receptor ou outro local de ação primário. Essa distinção é útil, embora as
palavras causem descontentamento aos puristas etimológicos.
A palavra “farmacodinâmica” teve sua primeira citação em um
dicionário em 1890 (“relacionada com os poderes ou efeitos dos
fármacos”), enquanto os estudos farmacocinéticos somente se tornaram
possíveis na segunda metade do século XX, com o desenvolvimento de
técnicas analíticas físico-químicas sensíveis, específicas e acuradas,
especialmente a cromatografia de alta eficiência e a espectrometria de
massa, para a medida das concentrações do fármaco nos líquidos
biológicos. A evolução temporal da concentração de um fármaco após a sua
administração depende dos processos de absorção, distribuição,
metabolismo e excreção (ADME), que foram considerados de maneira
qualitativa nos Capítulos 9 e 10.
Na prática, a farmacocinética geralmente tem como foco as
concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas
apresentem relação clara com as concentrações do fármaco no líquido
extracelular que envolve as células que expressam receptores e outros alvos
com os quais as moléculas do fármaco interagem. Isso baseia o que é
denominado a estratégia de concentração-alvo. A variação individual em
resposta a uma determinada dose de um fármaco é frequentemente maior
que a variabilidade da concentração plasmática àquela dose. Assim, as
concentrações plasmáticas (Cp) são úteis nos estágios iniciais do desenvolvimento de um fármaco (ver adiante). No caso de alguns fármacos,
as concentrações plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de
rotina para individualizar a dose, para obter o efeito terapêutico desejado,
ao mesmo tempo que os efeitos adversos são minimizados em cada
paciente, uma abordagem denominada monitoramento terapêutico do
fármaco, frequentemente abreviada como MTF. A Tabela 11.1 mostra
exemplos de alguns fármacos para os quais foi estabelecida uma faixa
terapêutica de concentração plasmática, permitindo o MTF. As
concentrações do fármaco em outros líquidos corporais (p. ex., urina,1
saliva, líquido cefalorraquidiano, leite) podem trazer informações adicionais
e úteis.
A interpretação formal dos dados farmacocinéticos consiste em colocar
em gráfico os dados de concentração versus tempo em um modelo (abstrato
ou com base em termos fisiológicos, o que se torna mais útil) e determinar
os parâmetros que descrevem o comportamento observado. Esses
parâmetros podem, então, ser usados para ajustar o esquema posológico
para alcançar uma concentração plasmática-alvo. O intervalo de
concentração farmacologicamente ativo é estimado a partir de experimentos
em células, tecidos ou animais de laboratório, sendo posteriormente
modificado à medida que surgem dados dos primeiros ensaios farmacológicos em humanos, que muitas vezes testam doses únicas do novo
fármaco administrado a grupos sucessivos de voluntários em doses
progressivamente maiores – estudos de dose única ascendente (DUA) (ver
Capítulo 8). Algumas características farmacocinéticas descritivas podem ser
estimadas diretamente ao se inspecionar a evolução temporal da
concentração do fármaco no plasma após a sua administração – exemplos
importantes,2 apresentados adiante com mais detalhes, compreendem a
concentração plasmática máxima após a administração de uma determinada
dose de um fármaco de maneira definida (Cmáx) e o tempo (Tmáx) decorrido
entre a administração do fármaco e a obtenção de Cmáx. Outros parâmetros farmacocinéticos são estimados matematicamente a partir de dados
experimentais; exemplos incluem o volume de distribuição (V d) e a taxa de depuração ou clearance (CL), conceitos que foram introduzidos nos
Capítulos 9 e 10, respectivamente, e que serão tratados novamente a seguir.
Essa abordagem aplica-se tanto aos fármacos clássicos de baixo peso
molecular quanto aos biofármacos macromoleculares (ver Capítulo 5),
embora os aspectos qualitativos da absorção, distribuição e eliminação
sejam, como seria de esperado, muito diferentes e os parâmetros
farmacocinéticos difiram acentuadamente – por exemplo, os anticorpos
evoluíram para persistir por longos períodos após a exposição aos antígenos
e os anticorpos terapêuticos apresentam, com frequência, taxas de
depuração baixas e, consequentemente, tempos de meia-vida prolongados.
Tabela 11.1 Exemplos de fármacos para os quais é
empregado clinicamente o monitoramento
terapêutico do fármaco (MTF).
Categoria Exemplo(s) Capítulo(s)