Rang e Dale: Farmacologia
Cinética de saturação
Figura 11.7 Cinética da eliminação do diazepam em seres humanos após uma dose
oral única. O gráfico é uma representação semilogarítmica da concentração plasmática versus tempo. Os dados experimentais (símbolos pretos) seguem uma curva que se torna linear após cerca de 8 h (fase lenta). Ao colocar o desvio dos pontos iniciais (área sombreada em salmão) dessa linha nas mesmas coordenadas (símbolos vermelhos), obtém-se a fase rápida. Esse tipo de decaimento com dois componentes é consistente com
o modelo de dois compartimentos (ver Figura 11.6), sendo obtido com muitos fármacos. (Dados de Curry, S.H., 1980. Drug Disposition and Pharmacokinetics. Blackwell, Oxford.)
CINÉTICA DE SATURAÇÃO
No caso de alguns fármacos, incluindo etanol, fenitoína e salicilato, o
tempo de desaparecimento do fármaco do plasma não segue os padrões
exponenciais ou biexponenciais apresentados nas Figuras 11.3 e 11.7, mas é
inicialmente linear (i. e., o fármaco é removido a uma taxa constante, que é
independente da concentração plasmática). Isso é frequentemente
denominado cinética de ordem zero para ser diferenciada da cinética normal
de primeira ordem e que temos analisado até agora (tais termos têm origem
na teoria cinética química). Cinética de saturação é um termo mais
apropriado porque expressa o mecanismo subjacente; ou seja, a saturação
de um transportador ou enzima e, por isso, à medida que a concentração do
substrato do fármaco aumenta a taxa de eliminação, aproxima-se de um
valor constante. A Figura 11.8 mostra o exemplo do etanol. Pode-se
observar que a taxa de desaparecimento do etanol do plasma é constante a
aproximadamente 4 mmol/ ℓ por hora, independentemente da dose ou da
concentração plasmática de etanol. A explicação para isso é que a taxa de
oxidação pela enzima álcool desidrogenase alcança o seu máximo a baixas
concentrações de etanol, devido a uma limitada disponibilidade do cofator
NAD+ (ver Capítulo 49, Figura 49.6).
A cinética de saturação acarreta várias consequências importantes
(Figura 11.9). Uma é que a duração da ação depende mais fortemente da dose que outros fármacos que não apresentam saturação metabólica. Outra
consequência é que a relação entre a dose e a concentração plasmática no
estado de equilíbrio resulta em uma linha com inclinação muito íngreme e
imprevisível, e ela não obedece à regra de proporcionalidade implícita na
Equação 11.3 para fármacos não saturáveis (ver Figura 49.6 – outro
exemplo relacionado com etanol). A taxa máxima de metabolismo
estabelece um limite à velocidade de administração do fármaco; se essa taxa
for excedida, a quantidade de fármaco no organismo irá, a princípio,
aumentar indefinidamente e nunca alcançar um estado de equilíbrio (ver
Figura 11.9). Na realidade, isso não acontece, pois a concentração
plasmática sempre depende, em alguma extensão, da taxa de eliminação
(geralmente porque outras vias metabólicas não saturáveis ou a excreção
renal contribuem significativamente em concentrações elevadas). Apesar
disso, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de fármacos
desse tipo variam bastante e de maneira imprevisível com a dose. Da
mesma maneira, variações na taxa de metabolismo (p. ex., por indução
enzimática) causam alterações desproporcionais na concentração
plasmática. Esses problemas são bem conhecidos para fármacos como a
fenitoína, um anticonvulsivante que precisa ter as concentrações
plasmáticas monitoradas com atenção para que seja obtido um efeito clínico
ótimo (ver Capítulo 46, Figura 46.4). Os fármacos que apresentam cinética
de saturação têm o uso clínico menos previsível que outros que apresentam
cinética de primeira ordem; logo, podem ser rejeitados durante a fase de
desenvolvimento caso exista disponível um candidato similar com uma
cinética de primeira ordem (ver Capítulo 60).