Rang e Dale: Farmacologia
Teste de fármacos antidepressivos
• Cessação tabágica (p. ex., bupropiona; ver Capítulo 50)
• Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (p. ex.,
atomoxetina; ver Capítulo 49).
Tipos de antidepressivos
• Os principais tipos são:
– Inibidores da captação das monoaminas (antidepressivos tricíclicos, inibidores
seletivos da recaptação da serotonina, inibidores mais recentes de norepinefrina e 5-
HT)
– Antagonistas do receptor de monoamina
– Inibidores da monoamina oxidase (MAO)
• Os inibidores da captação da monoamina atuam por inibir a captação de norepinefrina
e/ou 5-HT pelas terminações nervosas monoaminérgicas
• Os antagonistas do receptor α-adrenérgico podem elevar a liberação de 5-HT 2
indiretamente
• Os inibidores da MAO inibem uma ou ambas as formas de MAO cerebral, assim
aumentando os depósitos citosólicos de norepinefrina e 5-HT nas terminações nervosas. A
inibição da MAO do tipo A relaciona-se à atividade antidepressiva. A maioria não é
seletiva; a moclobemida é especí ca para MAO-A
• A maior parte dos fármacos antidepressivos parece demorar pelo menos 2 semanas até
produzir efeitos bené cos evidentes
• A cetamina (ainda não aprovada como antidepressivo), administrada em uma dose
intravenosa única, parece produzir uma resposta rápida, com duração de vários dias.
TESTE DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Modelos animais
O progresso em revelar os mecanismos neuroquímicos é, como em tantas
áreas da psicofarmacologia, limitado pela falta de bons modelos animais da
afecção clínica. Não há afecção animal conhecida correspondente à afecção
hereditária da depressão no homem. Os procedimentos que envolvem
estresse leve (p. ex., o teste de nado forçado, choque do pé inescapável)
produzem estados comportamentais em animais (privação da interação
social, perda de apetite, redução da atividade motora etc.) que mimetizam
aspectos da depressão humana (O’Leary e Cryan, 2013). Nesses testes, os
fármacos antidepressivos atuais revertem os sintomas de depressão. No
entanto, são necessários novos fármacos para tratar formas de depressão
que são resistentes aos fármacos atuais, sendo, portanto, necessários novos
modelos animais. Ratos modificados geneticamente (p. ex., eliminação dos
transportadores de 5-HT, norepinefrina e glutamato, mutações ou
eliminação dos receptores 5-HT etc.) foram estudados extensamente para
mimetizar os vários aspectos da doença. No entanto, um bom modelo
animal de depressão resistente a fármacos ainda não foi desenvolvido
(Willner e Belzung, 2015).
Testes em seres humanos
Clinicamente, o efeito dos fármacos antidepressivos é, em geral, medido
por uma escala subjetiva como a Escala de Graduação de Hamilton ou o
Inventário de Depressão de Beck. A depressão clínica assume muitas
formas, e os sintomas variam entre os pacientes e com o passar do tempo. A
quantificação, portanto, é difícil, e os muitos ensaios clínicos com
antidepressivos, em geral, mostram efeitos um tanto fracos depois de se
levarem em conta grandes respostas ao placebo. Também há elevado grau
de variação individual, sendo que 30 a 40% dos pacientes deixam de mostrar melhora, possivelmente em decorrência de fatores genéticos (ver
seção Eficácia clínica, mais adiante).
Tabela 48.2 Tipos de antidepressivos e suas
características.
Tipo e Efeitos Risco de
Ação(ões) Farmacocinética Notas
exemplos adversos superdosagem
Inibidores da captação de monoaminas
Náuseas,
diarreia,
agitação, Baixo risco de
Todos insônia, superdosagem, altamente anorgasmia mas não devem ser
(1) ISRS – –
seletivos para Inibem usados em 5-HT metabolismo de combinação com
outros fármacos inibidores da MAO e, portanto, risco
de interações
Fluoxetina Como acima Como acima Como acima t – 1/2 longa (24 a 96 horas)
Menos náuseas do
Fluvoxamina Como acima Como acima Como acima t 18 a 24 horas 1/2
que com outros ISRS
Reação de
Paroxetina Como acima Como acima Como acima t 18 a 24 horas 1/2
abstinência
Citalopram Como acima Como acima Como acima t 24 a 36 horas – 1/2
Isômero S ativo do citalopram Menos
Escitalopram Como acima Como acima Como acima t 24 a 36 horas 1/2
efeitos adversos
relatados
Sertralina Como acima Como acima Como acima t 24 a 36 horas – 1/2
Como acima.
Também
apresenta
atividade
Vilazodona Como acima Como acima t 25 horas – 1/2
agonista
parcial do
receptor 5-
HT1A
Como acima.
Também tem
atividade
agonista
parcial nos
Vortioxetina receptores 5- Como acima Como acima t > 60 horas – 1/2
HT e 5-HT e 1A 1B
atividade
antagonista
nos receptores
5-HT3A
(2) Grupo ADT Inibição da Sedação Arritmias – Antidepressivos de
clássicos a recaptação de Efeitos ventriculares Alto “primeira geração”,
NE/5-HT anticolinérgicos risco em ainda amplamente
(boca seca, combinação com usados, embora constipação depressores do SNC compostos recentes intestinal, visão geralmente tenham
embaçada, menos efeitos
retenção adversos e baixo risco
urinária com superdosagem
etc.)Hipotensão
postural Crises
convulsivas
Impotência
Interação com
depressores do
SNC
(especialmente
álcool, inibidores
da MAO)
Não seletiva
Imipramina Convertida em Como acima Como acima t 4 a 18 horas – 1/2
desipramina
Seletiva para
Desipramina Como acima Como acima t 12 a 24 horas – 1/2
NE
Amplamente usada,
Amitriptilina t e também para a dor 1/2 12 a 24 horas; Não seletiva Como acima Como acima neuropática (ver convertida em nortriptilina
Capítulo 43)
Nortriptilina Seletiva para t longa (24 a 96 Longa duração, 1/2 Como acima Como acima NE (levemente) horas) menos sedativa
Também usada em
Clomipramina Não seletiva Como acima Como acima t 18 a 24 horas transtornos de 1/2
ansiedade
(3) Outros inibidores da captação de NE/5-HTb
Venlafaxina Inibidor fraco e Como ISRS Segura em t curta (cerca de 5 Supostamente de 1/2
não seletivo da Efeitos de superdosagem horas) Convertida em ação mais rápida que captação de retirada comuns desvenlafaxina, que os outros NE/5-HT e problemáticos inibe a captação de antidepressivos e de Também se houver NE melhor e cácia em efeitos não omissão de pacientes seletivos de doses “resistentes ao bloqueio de tratamento” receptores Geralmente
classi cada como
bloqueador não
seletivo de captação
de NE/5-HT, embora
dados in vitro mostrem
seletividade por 5-HT
Potente Menos efeitos
Também usada no
inibidor não adversos do que
seletivo de a venlafaxina t1/2 Ver os ISRS tratamento de incontinência
Duloxetina NE/5-HT Sem Sedação, aproximadamente 14
anteriores urinária (ver Capítulo
ação sobre os tonturas, horas
30) e em transtornos
receptores de náuseas
de ansiedade
monoaminas Disfunção sexual
Poucos efeitos
adversos Disponível em forma
Discreta
relatados Risco de extrato vegetal
inibição não
de interações integral Semelhante
seletiva da
medicamentosas a outros
joão (princípio em razão de t antidepressivos, com 1/2 NE/5-HT Erva-de-são- captação de
aumento do – aproximadamente 12 menores efeitos
ativo: Também
metabolismo do horas adversos agudos,
hiperforina) efeitos
fármaco (p. ex., mas com risco de
bloqueadores
perda de e cácia interações
não seletivos
de ciclosporina, medicamentosas
de receptores
antidiabéticos importantes etc.)
(4) Inibidores seletivos da NE
Bupropiona Inibidor Cefaleia, boca Crises convulsivas t Usada na depressão 1/2
seletivo da seca, agitação, em altas doses aproximadamente 12 associada à captação de NE insônia horas Meia-vida ansiedade sobre 5-HT, plasmática Formulação de mas também aproximadamente 20 liberação lenta usada inibe a horas para tratar a captação de dependência de
dopamina nicotina (ver Capítulo
Convertida em 50) metabólitos
ativos (p. ex.,
radafaxina)
Menos efetiva do que
os ADT Atualmente, o
Segura em
fármaco relacionado,
Inibidor Tontura Insônia superdosagem t1/2
a atomoxina, é usado
Reboxetina seletivo da Efeitos (baixo risco de aproximadamente 12
principalmente para
captação de NE anticolinérgicos arritmias horas
o tratamento de
cardíacas)
TDAH (ver Capítulo
49)
Inibidor Como ADT; sem t longa Sem vantagens 1/2
Maprotilina seletivo da vantagens Como ADT aproximadamente 40 signi cativas sobre
captação da NE signi cativas horas ADT
(4) Antagonistas do receptor da monoamina
Relata-se que tem
Bloqueia os Boca seca Sem interações
início de ação mais
Mirtazapina receptores α , Sedação Ganho medicamentosas t 20 a 40 horas 2 1/2
rápido que os outros
5-HT e 5-HT de peso importantes 2C 3
antidepressivos
Bloqueia 5-
HT e 5-HT e 2A 2C
também os
receptores H1 Hipotensão Sedação
Trazodona Fraco inibidor t 6 a 12 horas 1/2 Arritmias Segura na Nefazodona é superdosagem semelhante
da captação de
cardíacas
5-HT (aumenta
a liberação de
NE/5-HT)
Mianserina Bloqueia os Efeitos – t 10 a 35 horas Necessário 1/2
receptores α , antimuscarínicos hemograma nos 1
α , 5-HT e H e estágios iniciais do 2 2A 1
cardiovasculares uso mais leves que
os dos ADT
Agranulocitose,
anemia
falciforme
Inibem MAO-A
e/ou MAO-B
Compostos
mais antigos
Inibidores da têm duração de
MAO ação longa em
razão de
ligação
covalente com
enzima
“Reação ao
queijo” em
alimentos que Muitas interações contêm tiramina (ADT, opioides, (ver texto) fármacos t 1 a 2 horas Longa 1/2 Efeitos adversos simpatomiméticos) duração de ação por
Fenelzina Não seletiva –
anticolinérgicos – risco de ligar-se de forma Hipotensão hipertensão grave irreversível Insônia devido à “reação Ganho de peso ao queijo” Lesão hepática
(rara)
t 1 a 2 horas Longa 1/2
Como a duração de ação por
Tranilcipromina Não seletiva Como a fenelzina –
fenelzina ligar-se de forma
irreversível
Isocarboxazida Não seletiva Como a Como a fenelzina Longa t – 1/2
fenelzina aproximadamente 36
horas
As interações são
menos graves que
Alternativa mais
Seletiva para com outros
Moclobemida MAO-A Ação inibidores da MAO; t1/2 1 a 2 horas insônia, agitação Náuseas, segura que aos
primeiros inibidores
curta não foram
da MAO
relatadas “reações
ao queijo”
Agonista da melatonina
Cefaleias,
vertigens,
Agonista dos sonolência, Não deve ser receptores MT fadiga, Dados disponíveis combinada com 1
Agomelatina e MT . Fraco transtornos do limitados no t 1 a 2 horas etanol Normalmente 2 1/2
antagonismo sono, ansiedade, presente tomada 1 vez/dia, 5-HT náuseas, antes de dormir 2C
distúrbios GI,
transpiração
Antagonista NMDA
Cetamina Bloqueador do Psicotomimético Mortes por t 2 a 4 horas Rápido início da ação 1/2
canal NMDA em altas doses superdosagem são Administração IV antidepressiva com
(ver Capítulo 49) raras duração de poucos Uso prolongado dias após dose única
de doses altas IV E caz em pode causar pacientes resistentes
cistite a outros
antidepressivos
Potencialmente
metabólitos da
cetamina são