Rang e Dale: Farmacologia
Tolerância e dependência
com metanol é bastante comum, e este era tratado com a administração
de altas doses de etanol, que age retardando o metabolismo do metanol
pela competição com a álcool desidrogenase. O fomepizol inibe a
álcool desidrogenase e é o preferido atualmente, se disponível. Tal
tratamento pode ser feito em conjunto com hemodiálise para remover
metanol inalterado, que tem um pequeno volume de distribuição.
Envenenamento com etilenoglicol, usado em fluido anticongelante e de
freios automotivos, é uma emergência médica. É rapidamente absorvido
a partir do intestino e metabolizado a glicolato e depois mais lentamente
a oxalato. O glicolato interfere nos processos metabólicos e produz
acidose metabólica. Afeta cérebro, coração e rins. O tratamento é feito
com fomepizol ou, de forma cuidadosa, com etanol,15 e hemodiálise.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância aos efeitos do etanol pode ser demonstrada tanto em seres
humanos quanto em animais de laboratório, na grandeza de redução na
potência de duas a três vezes ocorrendo ao longo de 1 a 3 semanas de
administração continuada de etanol. Uma pequena parte disso deve-se à
eliminação mais rápida do etanol. O principal componente é a tolerância
celular, responsável por uma diminuição de praticamente duas vezes na
potência e que pode ser observada in vitro (p. ex., ao medir o efeito
inibitório do etanol na liberação de transmissores dos sinaptossomos), bem
como in vivo. O mecanismo desta tolerância não é conhecido. A tolerância
ao etanol está associada à tolerância a muitos agentes anestésicos, e em
geral é difícil anestesiar alcoólatras.
Metabolismo do etanol
• O etanol é metabolizado principalmente pelo fígado, primeiro pela álcool desidrogenase
a acetaldeído, e depois pela aldeído desidrogenase a acetato. Cerca de 25% do acetaldeído
é metabolizado extra-hepaticamente
• Pequenas quantidades de etanol são excretadas na urina e no ar expirado
• O metabolismo hepático demonstra cinética de saturação, principalmente por causa da
disponibilidade limitada da dinucleotídio de nicotinamida e adenina (NAD+). A taxa
máxima do metabolismo do etanol é de cerca de 10 ml/h. Sendo assim, a concentração
plasmática cai de forma linear e não exponencial
• O acetaldeído pode produzir efeitos tóxicos. A inibição da aldeído desidrogenase pelo
dissul ram acentua náuseas etc., causada pelo acetaldeído, e pode ser usada na terapia
de aversão
• De forma semelhante, o metanol é metabolizado a ácido fórmico, que é tóxico,
especialmente para a retina
• A população asiática tem uma taxa elevada de polimor smo de álcool e aldeído
desidrogenase, associadas ao alcoolismo e à intolerância ao álcool, respectivamente.
A administração crônica de etanol produz várias mudanças nos
neurônios do SNC, que tendem a se opor aos efeitos celulares agudos que
ela produz. Há uma pequena redução na densidade dos receptores GABA A e uma proliferação de canais de cálcio regulados por voltagem e receptores
NMDA.
Uma síndrome de abstinência física bem-definida desenvolve-se em
resposta à retirada do etanol. Assim como com a maioria das substâncias
que causam dependência, isso provavelmente é importante como fator a
curto prazo na sustentação do hábito do fármaco, mas outros fatores (principalmente psicológicos) são mais importantes a longo prazo (ver