Rang e Dale: Farmacologia
Sinalização química no sistema nervoso
induzidos pela doença podem contribuir para os sintomas comportamentais,
e, na dor crônica, o estado afetivo (humor) dos portadores pode ser alterado
e exacerbado pelo quadro de dor. Muito esforço está sendo despendido para
apontar a base biológica das alterações psiquiátricas – passo necessário para
melhorar o desenho de melhores fármacos para uso clínico, porém a tarefa é
amedrontadora e o progresso é lento.
Neste capítulo, delineamos os princípios gerais que governam a ação
dos fármacos no SNC. A maioria dos fármacos neuroativos atua
interferindo nos sinais químicos subjacentes à função cerebral, e os
próximos dois capítulos discutem os principais sistemas transmissores do
SNC e as maneiras pelas quais os fármacos os afetam. No Capítulo 41,
focalizamos as doenças neurodegenerativas, e os capítulos seguintes desta
seção tratam das principais classes de fármacos neuroativos atualmente em
uso.
Informações adicionais encontram-se nos livros-textos de neurobiologia
e neurofarmacologia, tais como o de Iversen et al. (2009), Kandel et al.
(2013) e Nestler et al. (2015).
SINALIZAÇÃO QUÍMICA NO SISTEMA NERVOSO
O cérebro (como qualquer outro órgão do corpo) é basicamente uma
máquina química; ele controla as principais funções de um animal superior
em escalas de tempo que variam de milissegundos (p. ex., devolver um
saque de 160 km/h em um jogo de tênis) até anos (p. ex., lembrar como se
anda de bicicleta).2 Os mecanismos de sinalização química cobrem uma
faixa dinâmica correspondentemente ampla, como resumido, de maneira
muito geral, na Figura 38.1. Atualmente, compreende-se muito sobre os
efeitos dos fármacos nos eventos da extremidade distal do espectro – transmissão sináptica e neuromodulação –, porém muito menos sobre os
processos adaptativos a longo prazo, embora esteja bastante evidente que
estes últimos são de grande importância nas alterações neurológicas e
psiquiátricas suscetíveis a tratamento medicamentoso.
O conceito original da neurotransmissão concebia uma substância
liberada pelo neurônio que atua rápida e brevemente e a curta distância da
membrana do neurônio (pós-sináptico) adjacente, causando excitação ou
inibição. Os princípios delineados no Capítulo 13 aplicam-se tanto ao SNC
quanto ao periférico. Atualmente, está esclarecido que os mediadores
químicos no cérebro podem produzir efeitos de curta e de longa duração;
que eles podem atuar de maneira muito difusa, em distância considerável do
local de liberação (p. ex., GABA que atua nos receptores extrassinápticos
GABAA, ver Capítulo 39); e que também podem produzir outros efeitos diversos, por exemplo, na síntese do transmissor, na expressão dos
receptores do neurotransmissor e na morfologia neuronal, além de afetarem
a condução iônica da membrana celular pós-sináptica. O termo
neuromodulador é frequentemente utilizado para se referir a determinado
mediador cujas ações não se adaptam ao conceito original de
neurotransmissor. O termo não está claramente definido e cobre não apenas
os mediadores neuropeptídicos de ação difusa, como também mediadores,
tais como o óxido nítrico (NO, ver Capítulo 21) e os metabólitos do ácido
araquidônico (ver Capítulo 18), que não são armazenados e liberados como
os neurotransmissores convencionais e podem vir de células não neuronais,
particularmente da glia, bem como de neurônios. Em geral, a
neuromodulação relaciona-se com a plasticidade sináptica, incluindo os
eventos fisiológicos a curto prazo, tais como a regulação da liberação do
transmissor pré-sináptico ou da excitabilidade pós-sináptica. Os efeitos
neurotróficos a longo prazo estão envolvidos na regulação do crescimento e da morfologia dos neurônios, bem como em suas propriedades funcionais.
A Tabela 38.1 resume os tipos de mediadores químicos que operam no
SNC.
Figura 38.1 Sinalização química no sistema nervoso. O conhecimento dos mediadores e dos mecanismos torna-se mais esparso à medida que se passa dos eventos rápidos da transmissão sináptica para os mais lentos, envolvendo remodelação e alterações da expressão dos genes. ACh, acetilcolina; SNC, sistema nervoso central; NO, óxido nítrico.
As células gliais, particularmente os astrócitos, que são as principais
células não neuronais no SNC, excedendo em número os neurônios em 10
para 1, também desempenham importante papel sinalizador. Se antes eram
consideradas principalmente como células de manutenção, cuja função era
meramente cuidar dos neurônios exigentes, hoje elas estão cada vez mais sendo vistas como “neurônios inexcitáveis”, desempenhando relevante
papel na comunicação (Matsas e Tsacopolous, 2013; Vasile et al., 2017),
embora em escala de tempo mais lenta que a da comunicação neuronal.
Essas células expressam determinada gama de receptores e transportadores
e também liberam ampla variedade de mediadores, incluindo glutamato, D-
serina, ATP, mediadores lipídicos e fatores de crescimento. Elas respondem
a sinais químicos dos neurônios e também dos astrócitos vizinhos e das
células microgliais (as equivalentes aos macrófagos no SNC, que
funcionam de modo muito parecido com as células inflamatórias nos
tecidos periféricos). O acoplamento elétrico entre os astrócitos faz com que
eles respondam em conjunto com uma região cerebral em particular,
controlando, assim, o ambiente químico no qual os neurônios operam.
Embora não conduzam potenciais de ação e não enviem sinais para outras
partes do corpo, os astrócitos são, em outros aspectos, muito similares aos
neurônios e desempenham papel crucial na comunicação dentro do cérebro.
Trata-se de uma área de investigação e desenvolvimento de fármacos em
rápida expansão, para se observar mais de perto.
Tabela 38.1 Tipos de mediadores químicos no sistema
nervoso central.
Tipo de mediadora Exemplos Alvos Função principal
Canais iônicos controlados
Glutamato, GABA, Neurotransmissão sináptica
Mediadores convencionais de por voltagem
acetilcolina, dopamina, 5- rápida e lenta
pequenas moléculas Receptores acoplados à
hidroxitriptamina etc. Neuromodulação
proteína G
Neuropeptídios Substância P, neuropeptídio Y, Receptores acoplados à Neuromodulação
endor nas, orexinas, fator de proteína G
liberação de corticotro na
etc.
Prostaglandinas, Receptores acoplados à
Mediadores lipídicos Neuromodulação
endocanabinoides proteína G
Óxido nítrico, monóxido de
Mediadores “gasosos” carbono, sulfeto de Guanilato ciclase Neuromodulação
hidrogênio etc.
Fator de crescimento
Crescimento neuronal,
neuronal, fator neurotrópico
Neurotro nas, citocinas Receptores ligados à quinase sobrevivência e plasticidade
derivado do cérebro,
funcional
interleucina-1
Receptores nucleares e
Esteroides Andrógenos, estrógenos Plasticidade funcional
receptores de membrana
a A maior parte da farmacologia do SNC tem se centrado nos mediadores de pequenas moléculas e, menos comumente, nos
neuropeptídios. Outros tipos de mediadores estão sendo estudados para ns terapêuticos.
Transmissão química no sistema nervoso central
• Os processos básicos da transmissão sináptica no SNC são essencialmente similares aos
que operam na periferia (ver Capítulo 13)
• As células gliais, particularmente os astrócitos, participam de modo ativo da sinalização
química, funcionando essencialmente como “neurônios inexcitáveis”
• Os termos neurotransmissor, neuromodulador e fator neurotró co referem-se a mediadores
químicos que operam em diferentes escalas de tempo. Em geral:
– Os neurotransmissores são liberados pelos terminais pré-sinápticos e produzem
respostas excitatórias ou inibitórias rápidas nos neurônios pós-sinápticos
– Os neurotransmissores rápidos (p. ex., glutamato, GABA) operam por meio de canais
iônicos por voltagem
– Os neurotransmissores lentos e os neuromoduladores (p. ex., dopamina,
neuropeptídios, prostanoides) operam principalmente por intermédio dos receptores
acoplados à proteína G
– Os neuromoduladores são liberados pelos neurônios e pelos astrócitos e produzem
respostas pré ou pós-sinápticas mais lentas
– Os fatores neurotró cos são liberados principalmente por células não neuronais e
agem sobre receptores acoplados à tirosinoquinase, os quais regulam a expressão
gênica e controlam o crescimento neuronal e as características fenotípicas
• O mesmo agente (p. ex., glutamato, 5-hidroxitriptamina, acetilcolina) pode agir tanto por
meio dos canais controlados por voltagem quanto dos receptores acoplados à proteína G e
funcionar como neurotransmissor e também como neuromodulador
• Muitos mediadores químicos, incluindo o glutamato, o NO e os metabólitos do ácido
araquidônico, são produzidos tanto pela glia quanto pelos neurônios
• Muitos mediadores (p. ex., citocinas, quimiocinas, fatores do crescimento e esteroides)
controlam alterações a longo prazo no cérebro (p. ex., plasticidade sináptica e