Rang e Dale: Farmacologia
Tipos clínicos de respostas alérgicas aos fármacos
As reações de hipersensibilidade dos tipos I, II e III (ver Capítulo 7) são
mediadas por anticorpos, enquanto a do tipo IV é mediada por células. As
reações adversas aos fármacos envolvem tanto reações mediadas por
anticorpos quanto por células. As manifestações clínicas mais importantes
de hipersensibilidade incluem choque anafilático, reações hematológicas e
dano alérgico ao fígado, entre outras.
Choque anafilático
O choque anafilático (ver Capítulos 7 e 29) é uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I. Trata-se de uma reação súbita que põe a vida
em risco e resulta da liberação de histamina, leucotrienos e outros
mediadores. As principais características incluem erupções de urticária,
edema dos tecidos moles, broncoconstrição e hipotensão.
As penicilinas contribuem para cerca de 75% das mortes anafiláticas, o
que reflete a frequência de seu uso na prática clínica. Outros fármacos que
podem causar anafilaxia incluem enzimas, como asparaginase (ver
Capítulo 57); anticorpos monoclonais terapêuticos (ver Capítulo 5);
hormônios, como corticotrofina (ver Capítulo 34); heparina (ver Capítulo
25); dextranas; agentes de contraste radiológico; vacinas e outros produtos
sorológicos. Pode ocorrer anafilaxia com anestésicos locais (ver Capítulo
44), o antisséptico clorexidina e muitos outros fármacos (às vezes, mais
como consequência de contaminantes, como o látex usado para selar frascos
reutilizáveis, ou de corante, ou excipiente, do que pelo fármaco em si). O
tratamento em caso de anafilaxia é estudado no Capítulo 29.
Em alguns casos, é possível realizar testes cutâneos para a presença de
hipersensibilidade, o que envolve a injeção de pequena dose intradérmica. O paciente que relata ser alérgico a um fármaco, como a penicilina, deve, na
realidade, ser alérgico a fungos contaminantes, que eram comuns nas
primeiras preparações, mais do que à penicilina em si mesma. A utilização
de peniciloilpolilisina como reagente para o teste cutâneo de alergia à
penicilina é um importante avanço quanto ao uso da penicilina, pois
dispensa a necessidade de conjugar a substância de teste, reduzindo, assim,
a probabilidade de falso-negativo. Estão disponíveis outros testes
especializados a fim de detectar especificamente a presença de
imunoglobulina E no plasma ou de medir a liberação de histamina dos
basófilos do paciente, embora não sejam rotineiramente utilizados.
Reações hematológicas
As reações hematológicas induzidas por fármacos podem ser produzidas
pela hipersensibilidade dos tipos II, III ou IV. As reações do tipo II podem
afetar todo e qualquer elemento formado do sangue, que pode ser destruído
por efeitos tanto nas células sanguíneas circulantes como em suas
antecessoras na medula óssea. Essas reações envolvem a ligação do
anticorpo a um complexo fármaco-macromolécula na membrana da
superfície celular. A reação antígeno-anticorpo ativa o complemento,
levando à lise, ou promove a agressão dos linfócitos T-killer ou leucócitos
fagocíticos (ver Capítulo 7). A anemia hemolítica foi mais comumente
relatada com sulfonamidas e fármacos relacionados (ver Capítulo 52), e
com o fármaco anti-hipertensivo metildopa (ver Capítulo 15), o qual ainda
é amplamente empregado no tratamento de hipertensão durante a gravidez.
Com a metildopa, ocorre hemólise significativa em menos de um 1% dos
pacientes, mas o surgimento de anticorpos direcionados contra a superfície
dos eritrócitos é detectável em 15% pelo teste de Coombs. Os anticorpos são direcionados contra os antígenos Rh, mas não se sabe como a metildopa
produz esse efeito.
A agranulocitose (total ausência de neutrófilos circulantes) induzida por
fármacos é, em geral, observada entre 2 e 12 semanas após o início do
tratamento, mas pode surgir de maneira repentina. Com frequência, surgem
úlceras na boca, inflamação grave na garganta ou outra infecção. O soro do
paciente lisa os leucócitos de outros indivíduos, e anticorpos
antileucocitários circulantes podem, em geral, ser imunologicamente
detectados. Fármacos associados à agranulocitose incluem AINE, sobretudo
fenilbutazona; carbimazol (ver Capítulo 35); clozapina (ver Capítulo 47);
e sulfonamidas, além dos fármacos relacionados (p. ex., tiazidas e
sulfonilureias). A agranulocitose é rara, porém coloca a vida em risco.
Depois que se interrompe a agressão com o fármaco, a recuperação é quase
sempre lenta ou ausente. A destruição de leucócitos mediada por anticorpos
pode ser diferenciada do efeito direto de fármacos citotóxicos (ver Capítulo
56), que causam granulocitopenia, rápida no início e previsivelmente
reversível e relacionada com a dosagem.
A trombocitopenia (redução no número de plaquetas) pode ser causada
por reações do tipo II a quinina (ver Capítulo 55), heparina (ver Capítulo
25) e diuréticos tiazídicos (ver Capítulo 30).
Alguns fármacos (sobretudo o cloranfenicol) podem suprimir todas as
três linhagens de células hematopoéticas, dando origem à anemia aplásica
(anemia com agranulocitose e trombocitopenia associadas).
A distinção entre as reações de hipersensibilidade dos tipos III e IV
como causa de reações hematológicas não é clara, e ambos os mecanismos
podem estar envolvidos.
Lesão hepática alérgica A maioria das lesões hepáticas alérgicas induzidas por fármacos resulta de
efeitos tóxicos diretos ou de seus metabólitos, como já descrito aqui. No
entanto, algumas vezes, reações de hipersensibilidade estão envolvidas,
sendo um exemplo particular a necrose hepática induzida por halotano (ver
Capítulo 42). O trifluoracetilcloreto, o metabólito reativo do halotano, liga-
se a uma macromolécula para formar um imunógeno. A maioria dos
pacientes com lesão hepática induzida pelo halotano contém anticorpos que
reagem com conjugados halotano-transportadores. Os antígenos halotano-
proteínas podem ser expressos na superfície dos hepatócitos. A destruição
das células ocorre por meio de reações de hipersensibilidade do tipo II,
envolvendo células T-killer, e reações do tipo III também podem contribuir.
Outras reações de hipersensibilidade
As manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo IV são
diversas, variando de pequenas erupções cutâneas a doenças autoimunes
generalizadas. Essas reações podem vir acompanhadas de febre. Erupções
cutâneas podem ser mediadas por anticorpos, mas, em geral, são mediadas
por células. Elas variam desde erupções brandas até esfoliação fatal. A
síndrome de Stevens-Johnson é uma erupção muito grave e generalizada
que se estende para o trato alimentar e traz mortalidade apreciável. Em
alguns casos, as lesões são fotossensíveis, provavelmente porque a luz
ultravioleta converte o fármaco em produtos reativos.
▼ Alguns fármacos (sobretudo hidralazina e procainamida) podem
produzir uma síndrome autoimune que lembra o lúpus eritematoso
sistêmico. Este é um distúrbio multissistêmico em que ocorre lesão
imunológica a vários órgãos e tecidos (incluindo articulações, pele,
pulmão, sistema nervoso central e rim), causada particularmente – mas
não exclusivamente – por reações de hipersensibilidade do tipo III. A
enorme gama de anticorpos direcionados contra componentes
“próprios” foi chamada de “tempestade autoimune”. Os anticorpos
reagem com determinantes compartilhados por muitas moléculas, como,
por exemplo, o componente fosfodiéster do DNA, RNA e fosfolipídios.
No lúpus eritematoso sistêmico induzido por fármacos, o imunógeno
pode ser resultado da parte reativa do fármaco interagindo com o
material nuclear, sendo comum a lesão às articulações e ao pulmão. Em
geral, a condição se resolve quando o tratamento com o fármaco
agressor é interrompido.
Reações alérgicas aos fármacos
• Fármacos ou seus metabólitos reativos podem ligar-se covalentemente a proteínas para
formar imunógenos. A penicilina (que também forma polímeros imunogênicos) é um
exemplo importante
• Reações alérgicas induzidas por fármacos (hipersensibilidade) podem ser mediadas por
anticorpos (tipos I, II, III) ou por células (tipo IV). Manifestações clínicas importantes
incluem:
– Choque ana lático (tipo I): muitos fármacos podem causá-lo, e a maioria das mortes
é provocada por penicilina
– Reações hematológicas (tipos II, III ou IV): incluem anemia hemolítica (p. ex.,
metildopa), agranulocitose (p. ex., carbimazol), trombocitopenia (p. ex., quinina)
e anemia aplásica (p. ex., cloranfenicol)
– Hepatite (tipos II, III): por exemplo, halotano, fenitoína
– Erupções (tipos I, IV): geralmente são brandas, mas podem ameaçar a vida (p. ex.,
síndrome de Stevens-Johnson)
– Lúpus eritematoso sistêmico induzido por fármacos (principalmente do tipo II): são
formados anticorpos contra material nuclear (p. ex., hidralazina).
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Reações adversas a fármacos
Aronson, J.K., Ferner, R.E., 2003. Joining the DoTS: a new approach to classifying adverse drug
reactions. Br. Med. J. 327, 1222–1225. (Descrição de RAF em termos de dose, curso da duração
e suscetibilidade)
Aronson, J.K. (Ed.), 2015. Meyler’s Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of
Adverse Drug Reactions and Interactions, sixteenth ed. Elsevier Science.
Lee, A. (Ed.), 2005. Adverse Drug Reactions, second ed. Pharmaceutical Press, London, pp. 12–38.
(Bom texto de referência, que cobre a classificação e as reações adversas de acordo com o
sistema de órgãos)
Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S., et al., 2004. Adverse drug reactions as cause of admission to
hospital: prospective analysis of 18820 patients. Br. Med. J. 329, 15–19. (Uma análise séria,
enfatizando a frequência e o custo das reações adversas a fármacos, a maioria das quais
evitáveis. Os fármacos mais comumente implicados foram ácido acetilsalicílico e outros anti-
inflamatórios não esteroides, diuréticos, varfarina; a reação mais comum foi hemorragia
gastrintestinal)
Talbot, J., Aronson, J.K. (Eds.), 2012. Stephens’ Detection and Evaluation of Adverse Drug
Reactions, sixth ed. Wiley–Blackwell, Oxford. (Livro de referência inestimável e também de
leitura acessível)
Toxicidade dos fármacos | Aspectos gerais e mecanicistas Bhogal, N., Grindon, C., Combes, R., Balls, M., 2005. Toxicity testing: creating a revolution based
on new technologies. Trends Biotechnol. 23, 299–307. (Revisa o valor atual e provavelmente
futuro das novas tecnologias em relação ao exame toxicológico)
Timbrell, J.A., 2009. Principles of Biochemical Toxicity. Informa Healthcare, New York. Walker, D.K., 2004. The use of pharmacokinetic and pharmacodynamic data in the assessment of
drug safety in early drug development. Br. J. Clin. Pharmacol. 58, 601–608. (O perfil
farmacocinético é um fator importante na avaliação da segurança durante o desenvolvimento
inicial dos fármacos, especialmente em relação a parâmetros de segurança como o
prolongamento do intervalo QT, condição em que as concentrações plasmáticas livres são
preditivas; já existem procedimentos que permitem essa avaliação com microdoses – discutem-se
algumas potenciais limitações)
Wobus, A.M., Loser, P., 2011. Present state and future perspectives of using pluripotent stem cells in
toxicology research. Arch. Toxicol. 85, 79–117. (Descreve os métodos para a seleção e a
diferenciação de células cardíacas e hepáticas a partir de células embrionárias pluripotentes
humanas)
Toxicidade dos fármacos | Carcinogênese, teratogênese Briggs, G.G., Freeman, R.K., Towers, C.V., Forinash, A.V., 2017. Drugs in Pregnancy and Lactation,
eleventh ed. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia. (Guia de referência inestimável sobre
os riscos fetais e neonatais destinado a médicos que cuidam de gestantes)
Sjöström, H., Nilsson, R., 1972. Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books,
London.
Toxicidade dos fármacos | Envolvimento de órgãos Murray, M.C., Brater, D.C., 1993. Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 33, 435–465.
Park, B.K., Kitteringham, N.R., Maggs, J.L., et al., 2005. The role of metabolic activation in drug-
induced hepatotoxicity. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45, 177–202. (Revisa as evidências de
formação de metabólitos reativos a partir de fármacos hepatotóxicos, como paracetamol,
tamoxifeno, diclofenaco e troglitazona, e as atuais hipóteses de como esse processo leva à lesão
hepática)
Ritter, J.M., Harding, I., Warren, J.B., 2009. Precaution, cyclooxygenase inhibition, and
cardiovascular risk. Trends Pharmacol. Sci. 30, 503–514.
Svensson, C.K., Cowen, E.W., Gaspari, A.A., 2001. Cutaneous drug reactions. Pharmacol. Rev. 53,
357–380. (Trata da epidemiologia, da morfologia clínica e dos mecanismos. Avalia o atual
conhecimento de quatro tipos de reação farmacológica cutânea: reação imunológica do tipo
imediato, reação imunológica do tipo tardio, por fotossensibilidade e reação autoimune. Também
revê o papel da infecção viral como fator predisponente)
Valentin, J.P., 2010. Reducing QT liability and proarrhythmic risk in drug discovery and
development. Br. J. Pharmacol. 159, 5–11. (Para mais informações, leia os artigos que
completam esta seção temática sobre segurança em QT)
____________
1 Das admissões hospitalares no Reino Unido, 6,5% decorrem de RAF, ao custo anual equivalente a R$ 2,54 bilhões. Entre eles, os fármacos anticoagulantes foram responsáveis por 50% das RAF, e 2,3% dos pacientes vieram a óbito. A maioria dos eventos era evitável.
2 O valor do teste de toxicidade é ilustrado pela experiência com triparanol, um fármaco redutor do colesterol que foi comercializado nos EUA em 1959. Três anos depois, uma equipe da FDA, atendendo a uma denúncia, fez uma visita surpresa ao fabricante, constatando a falsificação dos dados toxicológicos, que mostravam catarata em ratos e cães. O fármaco foi retirado do mercado, mas os pacientes que o haviam consumido por 1 ano ou mais também desenvolveram catarata. Atualmente, as agências reguladoras exigem que os testes de toxicidade sejam realizados sob um guia prático precisamente definido (Boas Práticas de Laboratório [Good Laboratory Practice]), que incorpora muitas salvaguardas para reduzir o risco de erro ou fraude.
3 Neuropatia periférica grave, levando à paralisia irreversível e à perda sensorial, foi relatada 1 ano após a introdução do fármaco e, posteriormente, confirmada em vários relatos. A empresa responsável pelo fármaco não foi tão escrupulosa em sua ação a respeito desses relatos (Sjöström e Nilsson, 1972), o que logo foi eclipsado pela descoberta de efeitos teratogênicos, mas o efeito neurotóxico, por si só, foi grave o suficiente para que se tornasse inevitável sua retirada do mercado para uso geral. Atualmente, o uso da talidomida ressurgiu de maneira limitada, com várias aplicações altamente especializadas. Essa substância é prescrita por especialistas (em dermatologia e em infecção pelo HIV, entre outros) em condições restritas e rigorosamente controladas.
OceanofPDF.com