Rang e Dale: Farmacologia
Tamanho da amostra
fazer relatos influenciados por esse conhecimento.9 No entanto, o
procedimento duplo-cego, em geral, com as devidas precauções para
disfarçar as pistas, como, por exemplo, o gosto ou a aparência dos dois
fármacos, é realizado sempre que possível.10 Caso a técnica do duplo-cego
não seja possível, uma solução viável será a utilização de assessores para
monitorar os resultados que desconheçam os tratamentos utilizados.
Os ensaios clínicos de elevada qualidade apresentam intervalos de
tempo pré-especificados de seguimento, durante os quais os resultados são
mensurados de uma forma definida. Caso ocorra desistência do estudo pelos
pacientes (drop out) ou se estes faltarem ao seguimento por acharem que a
intervenção não melhorou os seus sintomas, os resultados do estudo podem
continuar incompletos ou ser potencialmente enviesados. O seguimento
inadequado ou dados ausentes podem ter como consequência a não
detecção de resultados importantes (como efeitos adversos graves).
TAMANHO DA AMOSTRA
Considerações éticas e financeiras determinam que o ensaio envolva um
número mínimo necessário de indivíduos, e muito raciocínio estatístico tem
sido empregado na decisão de quantos pacientes são necessários para
produzir um resultado útil, com significado estatístico (cálculo da potência).
Os resultados de um ensaio não podem ser absolutamente conclusivos,
porque se baseiam em uma amostra de pacientes (selecionada com base em
critérios específicos de elegibilidade), existindo sempre a possibilidade de a
amostra da população escolhida ser atípica. Assim, os resultados do ensaio
podem não ser generalizados à prática clínica usual.
A decisão do tamanho adequado da amostra deve ser baseada no tipo de
objetivo pretendido, isto é, demonstrar que dois tratamentos são
equivalentes (p. ex., um novo tratamento não é inferior ao que atualmente já é utilizado) ou demonstrar que existe uma diferença significativa entre
intervenções. Dois tipos de conclusões errôneas são possíveis, chamadas de
erros do tipo I e do tipo II. Um erro do tipo I ocorre se os resultados
mostram uma diferença entre A e B quando, na realidade, não existe (falso-
positivo). Um erro do tipo II ocorre quando não se encontra qualquer
diferença entre A e B, embora, na verdade, sejam diferentes (falso-
negativo). Um fator essencial que determina o tamanho da amostra
necessária é o grau de certeza que o pesquisador deseja ter para evitar a
ocorrência de um desses dois tipos de erro. A probabilidade de cometer um
erro do tipo I é expressa como a significância do resultado. Afirmar que A e
B são diferentes em um nível de significância de p < 0,05 implica que a
probabilidade de se obter um resultado falso-positivo (ou seja, de se
incorrer em um erro do tipo I) é menor do que 1 em 20. Para a maioria dos
propósitos, esse nível de significância é considerado aceitável como base
para tirar conclusões.
A probabilidade de detectar uma diferença genuína existente entre
intervenções e evitar um erro tipo II é designada como potência de ensaio.
Existe uma tendência de tolerar mais os erros do tipo II do que os erros do
tipo I, sendo em geral aceitável desenhar ensaios com um poder de 0,8 a
0,9, o que significa que a hipótese de se detectar um efeito verdadeiro é de
80 a 90%. Uma amostra maior aumenta o poder, bem como a capacidade
para detectar potenciais diferenças existentes.
O segundo fator que determina o tamanho da amostra é a magnitude da
diferença entre A e B que é considerada clinicamente importante. Por
exemplo, para detectar que um tratamento reduz a mortalidade de
determinada condição em pelo menos 10 pontos porcentuais, digamos de
50% (no grupo-controle) para 40% (no grupo tratado), seriam necessários
850 indivíduos se quiséssemos obter um nível de significância de p < 0,05 e uma potência de 0,9. Se estivéssemos satisfeitos em detectar apenas um
efeito significativo do tratamento na redução de 20% na mortalidade (e
provavelmente deixar de detectar uma redução de 10 pontos), seriam
necessários somente 210 pacientes. Nesse exemplo, deixar de detectar uma
redução real de 10 pontos porcentuais na mortalidade poderia resultar no
abandono de um tratamento que salvaria 100 vidas para cada 1.000
pacientes tratados – um erro extremamente sério do ponto de vista da
sociedade. Esse exemplo simples enfatiza a necessidade de se avaliarem os
benefícios clínicos (cuja quantificação, em geral, é difícil) em paralelo com
as considerações estatísticas (que são friamente objetivas) no planejamento
dos ensaios.
▼ Um ensaio pode apresentar um resultado significativo (de benefício
ou risco) antes de atingir o número planejado de pacientes; por isso, é
comum fazer análises em intervalos no transcurso do ensaio (por uma
equipe independente de monitoramento dos dados, para que o grupo do
ensaio não tenha conhecimento dos resultados). Se essa análise fornecer
um resultado conclusivo ou se mostrar que a continuação não fornecerá
um resultado conclusivo (i. e., futilidade), o ensaio poderá ser
encerrado, reduzindo o número de pacientes testados. Em um ensaio de
grande escala (Betablocker Heart Attack Trial Research Group, 1982)
sobre o valor do tratamento a longo prazo com propranolol, um β-
bloqueador adrenérgico (ver Capítulo 15) usado após crises cardíacas,
os resultados intermediários mostraram significativa redução da
mortalidade, o que levou ao encerramento precoce do ensaio. Outro
ensaio, o Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST, Echt et al.,
1991), foi interrompido porque o grupo de tratamento mostrou
mortalidade aumentada em relação ao grupo placebo, ao contrário das
expectativas.