Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos de administrações repetidas
vida, a concentração cairá para metade da concentração inicial; após duas
meias-vidas, ela cairá a 1/4 da concentração inicial; após três meias-vidas, a
1/8, e assim por diante. É intuitivamente óbvio que, quanto mais longa a
meia-vida, maior a permanência do fármaco no organismo após interrupção
da sua administração. É menos óbvio, mas tão verdadeiro quanto, que
durante a administração crônica do fármaco, quanto mais longa a meia-
vida, mais tempo será necessário para que seja alcançado o valor de estado
de equilíbrio: uma meia-vida para alcançar 50% do valor de estado de
equilíbrio, duas para alcançar 75%, três para alcançar 87,5%, e assim por
diante. Essa é uma informação extremamente importante para que o clínico
decida como iniciar um tratamento. Se o fármaco em questão tiver meia-
vida de aproximadamente 24 h, por exemplo, serão necessários de 3 a 5 dias
para se aproximar da concentração de estado de equilíbrio durante uma
infusão a uma velocidade constante. Caso isso seja muito lento para uma
determinada condição clínica, uma dose de ataque poderá ser utilizada para
alcançar uma concentração terapêutica do fármaco mais rapidamente (ver
adiante). A quantidade de tal dose é determinada pelo volume de
distribuição (Equação 11.5).
EFEITOS DE ADMINISTRAÇÕES REPETIDAS
Os fármacos são, em geral, administrados terapeuticamente em doses
repetidas, em vez de injeções únicas ou infusão constante. Injeções
repetidas (cada uma com dose Q) constituem um padrão mais complicado
que a elevação exponencial suave observada durante uma infusão
intravenosa, mas o princípio é o mesmo (Figura 11.4). A concentração
aumentará até chegar a uma concentração de estado de equilíbrio média
com evolução temporal aproximadamente exponencial, mas irá oscilar (com amplitude Q/Vd). Quanto menores e mais frequentes forem as doses, mais essa situação se aproximará da observada com uma infusão contínua, e
menores serão as oscilações na concentração. Contudo, o esquema
posológico exato não afeta a concentração de estado de equilíbrio média, ou
a velocidade na qual ela é alcançada. Na prática, um estado de equilíbrio é
alcançado após três a cinco meias-vidas. O estado de equilíbrio pode ser
alcançado mais rapidamente iniciando-se com uma dose maior, como citado
anteriormente. Essa dose de ataque é eventualmente utilizada no início do
tratamento com um fármaco que apresenta meia-vida longa em face da
urgência da condição clínica, como pode ser o caso ao tratar arritmias
cardíacas com fármacos como amiodarona ou digoxina (ver Capítulo 22)
ou iniciar uma anticoagulação com heparina (ver Capítulo 25).
Figura 11.4 Comportamento previsto de um modelo de compartimento único com a
administração contínua ou intermitente de um fármaco. A curva suave A mostra o efeito da infusão contínua durante 4 dias; a curva B representa a mesma quantidade total do fármaco administrada em oito doses iguais; e a curva C representa a mesma quantidade total do fármaco administrada em quatro doses iguais. O fármaco tem meia-vida de 17 h e volume de distribuição de 20 l. Repare que, em cada caso, uma concentração de equilíbrio constante é alcançada depois de 2 dias (em torno de três meias-vidas) e que a concentração média obtida no equilíbrio é a mesma para os três esquemas de administração.
Farmacocinética
• A depuração total (CLtot) de um fármaco é um parâmetro fundamental que descreve a sua
eliminação: a taxa de eliminação equivale a CL tot multiplicada pela concentração plasmática
• CL tot determina a concentração plasmática em estado de equilíbrio (Ceq): Ceq = velocidade
de administração do fármaco/CLtot
• Para muitos fármacos, a eliminação do plasma ocorre de maneira quase exponencial. Tais
fármacos podem ser descritos por um modelo no qual um organismo é tratado como um
compartimento único bem homogeneizado de volume Vd. O Vd é um volume aparente que relaciona a quantidade de um fármaco no organismo em qualquer momento com a sua
concentração plasmática
• A meia-vida de eliminação (t 1/2) é diretamente proporcional ao Vd e inversamente
proporcional a CL tot
• Com a administração repetida ou liberação prolongada de um fármaco, a concentração
plasmática chega a um valor de estado de equilíbrio após três a cinco meias-vidas
• Em situações de urgência, pode ser necessário administrar uma dose de ataque para
alcançar a concentração terapêutica rapidamente
• A dose de ataque (L) necessária para obter uma desejada concentração plasmática inicial
(Calvo) é determinada por Vd: L = Calvo × Vd
• Com frequência, é necessário adotar um modelo de dois compartimentos. Nesse caso, as
cinéticas são biexponenciais. Os dois compartimentos representam, de maneira grosseira,
os processos de transferência entre o plasma e tecidos (fase α) e a eliminação do corpo
(fase β)
• Alguns fármacos apresentam uma cinética de “saturação” não exponencial, com
importantes consequências clínicas, especialmente um aumento desproporcional na
concentração plasmática no estado de equilíbrio quando a dose diária é aumentada.