Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores da DNA-polimerase
uso, em combinação com os inibidores da transcriptase reversa,
transformado a terapia da AIDS. No caso do vírus da hepatite C, dois alvos
de protease também foram identificados, proteína não estrutural (NS) 3,
uma protease de serina, e NS 5A, que parece atuar como uma proteína
acessória para a NS3. Exemplos de inibidores de protease atuais são
mostrados nas Tabelas 53.2 e 53.3.
O darunavir, um exemplo típico, liga-se fortemente às proteases
específicas de retropepsina do HIV-1 e HIV-2, inativando o local catalítico.
O ritonavir atua de modo semelhante, mas também inibe as enzimas P450
que metabolizam esses fármacos, potencializando a sua atividade, e por
essa razão é muitas vezes administrado em combinação com outros
inibidores da protease (p. ex., lopinavir).
Os efeitos adversos compartilhados pelos integrantes desse grupo
incluem alterações GI (p. ex., náuseas, êmese, dor abdominal), alterações
sanguíneas (às vezes anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o SNC (p. ex.,
insônia, tontura, cefaleia), assim como risco de hiperglicemia.
As interações farmacológicas são numerosas, clinicamente importantes
e imprevisíveis. Tal como ocorre com outros fármacos antirretrovirais, é
essencial pesquisar possíveis interações antes de prescrever qualquer outro
medicamento a pacientes que estejam recebendo tratamento antirretroviral.
INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
■ Aciclovir
O desenvolvimento do fármaco-referência aciclovir (ver Tabela 53.2)
iniciou a era da terapia antiviral efetiva seletiva. Típico dos fármacos desse
grupo, trata-se de um derivado da guanosina, convertido em monofosfato pela timidinoquinase viral. Essa enzima viral é muito mais efetiva em
realizar a fosforilação do que as enzimas da célula hospedeira; assim, o
aciclovir é ativado predominantemente nas células infectadas. As quinases
da célula do hospedeiro convertem, então, o monofosfato em trisfosfato, a
forma ativa que inibe a DNA-polimerase viral, interrompendo a cadeia
nucleotídica. É 30 vezes mais potente contra a enzima do herpes-vírus do
que contra a enzima do hospedeiro. O trisfosfato de aciclovir é inativado
dentro das células do hospedeiro, presumivelmente pelas fosfatases
celulares. Foi relatada a resistência causada pelas modificações nos genes
virais que codificam a timidinoquinase ou a DNA-polimerase, e os herpes-
vírus simples resistentes ao aciclovir têm sido a causa de pneumonia,
encefalite e infecções mucocutâneas em pacientes imunocomprometidos.
O aciclovir pode ser administrado por via oral, intravenosa ou
topicamente. Quando administrado por via oral, somente 20% da dose é
absorvida. O fármaco é amplamente distribuído, atingindo concentrações
efetivas no LCR. É eliminado pelos rins, em parte por filtragem glomerular
e em parte por secreção tubular.
Os efeitos adversos são mínimos. A inflamação local pode ocorrer
durante a injeção intravenosa se houver extravasamento da solução. A
disfunção renal tem sido relatada quando o aciclovir é administrado na
forma intravenosa; a infusão lenta reduz o risco. Podem ocorrer náuseas e
cefaleia e, raramente, encefalopatia.
Atualmente, existem outros fármacos com ação semelhante à do
aciclovir (ver Tabela 53.2). O foscarnete alcança o mesmo efeito por meio
de um mecanismo ligeiramente diferente.