Rang e Dale: Farmacologia
Metabolismo pré-sistêmico (“primeira passagem”)
A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade
carcinogênica de um fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são
tóxicos ou carcinogênicos: o paracetamol é exemplo importante de um
fármaco com um metabólito altamente tóxico (ver Capítulo 58). A indução
enzimática é explorada terapeuticamente na administração de fenobarbital
em bebês prematuros, de forma a induzir a glicoronil transferase para, desse
modo, aumentar a conjugação da bilirrubina e reduzir o risco de kernicterus
(uma lesão neurológica dos núcleos da base pela bilirrubina, ver Capítulo
9).
▼ O mecanismo da indução não está totalmente elucidado, mas é
semelhante ao envolvido na ação dos esteroides e outros hormônios que
se ligam a receptores nucleares (ver Capítulo 3). Os agentes indutores
mais estudados são os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (p. ex.,
3-MC). Eles se unem ao domínio de ligação de ligantes de uma proteína
solúvel, denominada receptor de hidrocarboneto aromático (Ah). Esse
complexo é transportado para o núcleo por um translocador nuclear do
receptor Ah, ligando-se aos elementos de resposta do receptor Ah no
DNA, promovendo a transcrição do gene CYP1A1. Além de aumentar a
transcrição, alguns agentes indutores (p. ex., o etanol, que induz o
CYP2E1 em seres humanos) também estabilizam o mRNA ou a
proteína P450.
METABOLISMO PRÉ-SISTÊMICO (“PRIMEIRA
PASSAGEM”)
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede
intestinal, que a quantidade que chega à circulação sistêmica é
consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo
pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do
fármaco (ver Capítulo 9), mesmo quando ele é bem absorvido no intestino.
O metabolismo pré-sistêmico é importante para muitos fármacos
terapêuticos (a Tabela 10.2 mostra alguns exemplos), o que é problemático
porque:
• É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado
oralmente do que por via parenteral
• Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo
de primeira passagem, tanto na atividade das enzimas metabolizadoras
de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático ou
intestinal. O fluxo sanguíneo hepático pode ser reduzido no caso de
doença (p. ex., insuficiência cardíaca) ou por meio de fármacos, como
os antagonistas dos β-adrenorreceptores, que diminuem a depuração
(clearance) de outros fármacos não relacionados, tais como a lidocaína,
e que estão sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico devido a uma alta
taxa de extração hepática. O fluxo sanguíneo intestinal é muito
influenciado pela alimentação, sendo comum a realização de estudos
sobre os efeitos farmacocinéticos dos alimentos no desenvolvimento de
fármacos administrados por via oral.
Tabela 10.2 Exemplos de fármacos que sofrem eliminação
pré-sistêmica (“de primeira passagem”)
significativa.
Ácido acetilsalicílico Metoprolol
Trinitrato de glicerila Mor na
Dinitrato de isossorbida Propranolol
Levodopa Salbutamol