Rang e Dale: Farmacologia
Questões de segurança e sociais
As experiências ou protocolos envolvendo a transferência de material
genético tendem a provocar grande desconforto em alguns setores da
sociedade – confira o debate do cultivo geneticamente modificado (GM)
(ver Freier et al., 2014). Em parte, isso pode ser considerado até ignorância
ou preconceito, mas, ainda assim, é um problema que pode dificultar a
introdução de novos agentes. À parte as questões sociais, a técnica levanta
uma série de questões específicas que geralmente se relacionam com o uso
de vetores virais. Estes são em geral selecionados porque são não
patogênicos, ou modificados para se tornarem inócuos, mas existe a
preocupação de que tais agentes ainda adquiram virulência durante o uso.
Os retrovírus, que se inserem de forma aleatória no DNA do hospedeiro,
poderiam lesar o genoma e interferir nos mecanismos protetores que
normalmente regulam o ciclo celular (ver Capítulo 6), e se por acaso
alterassem funções celulares essenciais, isso poderia aumentar o risco de
malignidade.9
Entrega e expressão de genes
• A entrega de genes é a principal di culdade na terapia gênica prática
• Os genes recombinantes são transferidos usando um vetor, muitas vezes um vírus
adequado modi cado
• Existem duas grandes estratégias para entregar genes nos pacientes:
– Injeção in vivo do vetor diretamente no paciente (p. ex., em um tumor maligno)
– Tratamento ex vivo de células do paciente (p. ex., células estaminais da medula óssea
ou sangue circulante), que são depois devolvidas ao paciente
• Um vetor ideal deve ser seguro, e ciente, seletivo e produzir expressão de longa duração
do gene terapêutico
• Vetores virais incluem retrovírus, adenovírus, vírus adenoassociados, herpes-vírus e HIV
desativado:
– Os retrovírus infectam vários tipos diferentes de células em divisão e incorporam-se
aleatoriamente ao DNA do hospedeiro
– Os adenovírus são geneticamente modi cados para prevenir a replicação e acomodar
o transgene terapêutico. Eles transferem genes para o núcleo, mas não para o
genoma da célula hospedeira. Problemas incluem uma resposta imune forte do
hospedeiro, in amação e expressão de curta duração. O tratamento pode ser
comprometido por anticorpos neutralizadores
– Os vírus adenoassociados associam-se com o DNA do hospedeiro e são não
imunogênicos, mas são difíceis de produzir em massa e têm capacidade pequena
– Os herpes-vírus não se associam ao DNA do hospedeiro, mas persistem no tecido
nervoso e podem ser úteis no tratamento da doença neurológica
– Versões desativadas do HIV diferem da maior parte dos outros retrovírus, pois
infectam células que não estão em divisão, incluindo neurônios
• Vetores não virais incluem: