Rang e Dale: Farmacologia
Função tubular
constituintes do plasma com baixo peso molecular aparecem no filtrado,
enquanto a albumina e as proteínas maiores ficam retidas no sangue.
FUNÇÃO TUBULAR
O ápice (superfície luminal) de cada célula tubular é cercado por uma
junção oclusiva, como em todos os epitélios. Esta é uma região
especializada de membrana que separa o espaço intercelular do lúmen. O
movimento de íons e água que passam pelo epitélio pode ocorrer através
das células (via transcelular) e entre as células através das junções oclusivas
(via paracelular). Um tema comum é que a energia gasta para bombear o
Na+ para fora da célula através da Na+/K+-ATPase, situada na membrana
celular basolateral e o gradiente de Na+ resultante da concentração, alimenta
a entrada do Na+ do lúmen através de vários transportadores que facilitam a
entrada de Na+ acoplada com o movimento de outros íons. Esse movimento
acontece na mesma direção do Na+, caso em que são denominados
simportadores ou cotransportadores, ou na direção oposta, caso em que são
denominados antiportadores. Esses transportadores variam em diferentes
partes do néfron, como descrito a seguir.
Figura 30.1 Diagrama simplificado de um néfron justamedular e sua irrigação
sanguínea. Os túbulos e vasos são mostrados em separado para maior clareza. No rim, a rede capilar peritubular cerca os túbulos contorcidos, e o túbulo contorcido distal passa junto do glomérulo, entre as arteríolas aferente e eferente. (Esta particularidade aparece
com mais detalhes na Figura 30.2.)
Figura 30.2 Aparelho justaglomerular. As seções separadas mostram as células granulosas contendo renina em torno da arteríola aferente e as células da mácula densa no túbulo contorcido distal. O detalhe mostra as relações gerais entre as estruturas. TD, túbulo distal; G, glomérulo.
Túbulo contorcido proximal
O epitélio do túbulo contorcido proximal é “frouxo”, isto é, as junções
oclusivas não são, afinal, tão “ocludentes”, sendo permeáveis a íons e água,
possibilitando o fluxo passivo em ambas as direções. Isso impede a
formação de gradientes de concentração expressivos; desse modo, embora
aproximadamente 60 a 70% da reabsorção de Na+ ocorram no túbulo
proximal, esta transferência é acompanhada por absorção passiva de água,
de modo que o líquido que sai do túbulo proximal continua
aproximadamente isotônico em relação ao filtrado glomerular.
Alguns dos processos de transporte no túbulo proximal são mostrados
nas Figuras 30.3 a 30.5. O mecanismo mais importante para entrada de Na+
nas células tubulares proximais a partir do filtrado ocorre por troca de
Na+/H+ (ver Figura 30.5). A anidrase carbônica intracelular é essencial para
a produção de H+ para secreção no lúmen. O Na+ é reabsorvido do líquido
tubular para o citoplasma das células tubulares proximais em troca do H+
citoplasmático. É depois transportado para fora das células até o interstício
através da Na+/K+-ATPase (bomba de sódio) na membrana basolateral. Esse
é o principal mecanismo de transporte ativo do néfron em termos de
consumo de energia. O Na+ reabsorvido se difunde depois para os vasos
sanguíneos.
▼ O bicarbonato é normalmente reabsorvido por completo no túbulo
proximal. Isso é obtido por combinação com prótons, produzindo ácido
carbônico, que se dissocia até formar dióxido de carbono e água – uma
reação catalisada pela anidrase carbônica presente na bordadura em
escova luminal das células do túbulo proximal (ver Figura 30.5A) –
seguindo-se reabsorção passiva do dióxido de carbono dissolvido.1 A
remoção seletiva de bicarbonato de sódio, com água acompanhando, no
início do túbulo proximal causa elevação secundária da concentração de
íons cloreto. A difusão de cloreto a favor do seu gradiente de
concentração através de shunt paracelular (ver Figura 30.5A) leva, por
sua vez, a uma diferença de potencial positiva no lúmen, o que favorece
a reabsorção de sódio. O outro mecanismo envolvido no movimento
através da via paracelular é a secreção dos íons sódio pela
Na+/K+ATPase para o espaço intercelular lateral, elevando discretamente
a sua osmolalidade em razão da estequiometria 3Na+:2 K+ do
transportador. Isso leva ao movimento osmótico de água através da
junção oclusiva (ver Figura 30.5A), causando, por sua vez, reabsorção
de sódio e íon cloreto por convecção (dragagem de solvente).
Figura 30.3 Processos de transporte no túbulo contorcido proximal. A principal força propulsora para a absorção de solutos e água do lúmen é a Na + + /K-ATPase na membrana basolateral das células tubulares. Muitos fármacos são secretados no túbulo
proximal (ver Capítulo 10). (Redesenhada de Burg, 1985. Brenner, B.M., Rector, F.C. (eds). In: The Kidney, third ed., Philadelphia: WB Saunders, pp 145-175.)
Muitos ácidos e bases orgânicos são secretados ativamente do sangue para o
túbulo por transportadores específicos (ver adiante, Figura 30.3 e Capítulo
10).
Depois da passagem pelo túbulo proximal, o líquido tubular (agora 30 a
40% do volume original do filtrado) passa para a alça de Henle.
Alça de Henle, multiplicador e trocador medular de contracorrente
A alça de Henle consiste em partes descendentes e ascendentes (ver Figuras
30.1 e 30.4), tendo a parte ascendente segmentos espesso e delgado. Esta
parte do néfron possibilita ao rim eliminar urina mais ou menos concentrada
que o plasma e, por isso, regular o equilíbrio osmótico do organismo como
um todo. As alças de Henle dos néfrons justamedulares funcionam como
multiplicadores de contracorrente, e os vasa recta, como trocadores de
contracorrente. O NaCl é ativamente reabsorvido no ramo ascendente
espesso, causando hipertonicidade do interstício. A porção descendente é
permeável à água, e essa hipertonicidade intersticial leva a água a se mover
para fora, de modo que o líquido tubular se torne progressivamente mais
concentrado à medida que se aproxima da curva.
Figura 30.4 Esquema mostrando a absorção de sódio e cloreto no néfron e os
principais locais de ação dos fármacos. As células são retratadas como uma borda rosa em torno do lúmen tubular amarelo. Mecanismos de absorção de íons na margem apical da célula tubular: ( + + + + − 1 ) troca Na /H ; ( 2 ) cotransporte de Na /K /2Cl; (3) cotransporte de Na+ − + /Cl ; ( 4 ) entrada de Na através dos canais de sódio. O sódio é bombeado para fora das células e para o interstício pela Na+ + /K-ATPase na margem basolateral das células tubulares (não mostrado). Os números nos quadros dão a concentração de íons em milimol por litro de filtrado e a porcentagem de íons filtrados ainda restantes no líquido tubular nos locais especificados. TC, túbulo coletor; TD, túbulo distal; TCP, túbulo contorcido proximal; AAE, alça ascendente espessa. (Dados de Greger, 2000.)
▼ Nos néfrons justamedulares com alças longas, há extenso movimento
de água para fora do túbulo, de modo que o líquido que finalmente
chega à extremidade da alça tem osmolaridade alta – normalmente cerca
de 1.200 mosmol/kg, mas chegando até 1.500 mosmol/kg em condições
de desidratação – em comparação com o plasma e o líquido extracelular,
que têm aproximadamente 300 mosmol/kg.2 O meio hipertônico da
medula, através do qual os ductos coletores de todos os néfrons passam
a caminho da pelve renal, é importante no sentido de constituir um
mecanismo pelo qual a osmolaridade da urina é controlada.
O ramo ascendente tem permeabilidade muito baixa à água, ou seja, as
junções oclusivas realmente são firmes, possibilitando acúmulo de um
gradiente de concentração substancial através da parede do túbulo. É
aqui, no ramo ascendente espesso da alça de Henle, que 20 a 30% do
Na+ filtrado são reabsorvidos. Há reabsorção ativa de NaCl, não
acompanhada pela água, reduzindo a osmolalidade do líquido tubular e
tornando hipertônico o líquido intersticial da medula. O gradiente
osmótico no interstício medular é a consequência-chave do sistema
mutiplicador de contracorrente, sendo que o principal fundamento é que
os pequenos gradientes osmóticos horizontais empilham-se e,
consequentemente, produzem um grande gradiente vertical. A ureia
contribui para o gradiente, pois é reabsorvida mais lentamente do que a
água e pode juntar-se ao líquido no ramo descendente, de tal modo que
sua concentração aumenta ao longo do néfron até atingir os túbulos
coletores, local em que se difunde para o interstício. A ureia, portanto,
fica presa na parte mais profunda da medula.
Os íons movimentam-se, através da membrana apical, para o interior das
células do segmento espesso do ramo ascendente da alça de Henle, por
efeito de um cotransportador Na+/K+/2Cl− movimentado pelo gradiente de
Na+ gerado pela Na+/K+-ATPase na membrana basolateral (ver Figura
30.5B). A maior parte do K+ captado pela célula pelo cotransportador
Na+/K+/2Cl− retorna ao lúmen através de canais de potássio apicais, mas
parte do K+ é reabsorvida, juntamente com Mg2+ e Ca2+.
A reabsorção de sal do segmento espesso do ramo ascendente não é
contrabalançada pela reabsorção de água, de modo que o líquido tubular
fica hipotônico em relação ao plasma no ponto de entrada no túbulo
contorcido distal (ver Figura 30.4). O segmento espesso do ramo
ascendente, portanto, algumas vezes é denominado o “segmento diluidor”.
Túbulo distal
Na parte bem inicial do túbulo distal, a reabsorção de NaCl, juntamente
com a impermeabilidade da zonula occludens à água, dilui ainda mais o
líquido tubular. O transporte é efetuado pela Na+/K+-ATPase na membrana
basolateral. Isso reduz a concentração citoplasmática de Na+ e,
consequentemente, o Na+ entra na célula a partir do lúmen a favor do seu
gradiente de concentração, acompanhado por Cl−, por meio de um
cotransportador Na+/Cl− (ver Figura 30.5C).
Figura 30.5 Efeito de fármacos no transporte iônico tubular renal. O mecanismo de transporte ativo primário é a bomba Na+ + /K (P) na membrana basolateral das células em cada localização; os diagramas são simplificados à medida que a bomba troca três Na + por dois íons K+. A. Reabsorção de íons bicarbonato no túbulo contorcido proximal, mostrando a ação dos inibidores da anidrase carbônica. B. Transporte de íons no ramo ascendente espesso da alça de Henle, mostrando o local de ação dos diuréticos de alça, designadamente o cotransportador Na+ + – /K /2Cl (C ). Os íons cloreto deixam a célula
1
através dos canais de cloro basolaterais e por um cotransportador de K + – /Cl (C ), os quais
2
também estão presentes no túbulo distal. C. Transporte de sal no túbulo contorcido distal, mostrando o local de ação dos diuréticos tiazídicos, ou seja, o cotransportador Na+ – /Cl
(C ). D. Ações de hormônios e fármacos sobre o túbulo coletor. As células são 3
impermeáveis à água na ausência de hormônio antidiurético (HAD) e ao Na + na ausência de aldosterona. Esta última atua sobre um receptor nuclear dentro da célula tubular e sobre receptores de membrana. (Adaptada de Greger, 2000.)
As superfícies apicais (lado do lúmen) das células tubulares distais são
permeáveis ao Ca2+ através do canal TRPV5. Na superfície basolateral
existe um transportador ativo de Na+/Ca2+, e a bomba Na+/K+ dependente de
ATP basolateral produz o gradiente para o Ca2+ ser reabsorvido através de
um antiportador basolateral Na+/Ca2+ separado. A excreção de Ca2+ é
regulada nessa parte do néfron pelo paratormônio (PTH) e pelo calcitriol,
os quais aumentam a reabsorção de Ca2+ e a excreção de fosfato,
aumentando ainda a síntese de vários desses transportadores (ver Capítulo
37).
Túbulo coletor e ducto coletor
Os túbulos contorcidos distais desembocam em túbulos coletores, que
coalescem para formar ductos coletores (ver Figura 30.1). Os túbulos
coletores incluem células principais, que reabsorvem Na+ e secretam K+
(ver Figura 30.5D), e duas populações de células intercaladas, α e β, que
secretam ácido e base, respectivamente.
As junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeáveis a água e
cátions. O movimento de íons e água neste segmento está sob controles
hormonais independentes: a absorção de NaCl é controlada por aldosterona
(ver Capítulo 23) e a absorção de água por hormônio antidiurético (HAD),
também denominado vasopressina (ver Capítulo 34).
A aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ e promove eliminação de
K+ (ver Figura 30.5D). Promove reabsorção de Na+ por:
• Um efeito rápido, regulando de forma positiva os canais de sódio
epiteliais no ducto coletor, aumentando a permeabilidade da membrana
apical e, portanto, a reabsorção de íons sódio por meio de ação nos
receptores de aldosterona de membrana3
• Efeitos retardados, por intermédio de receptores nucleares (ver Capítulo
3), regulando de forma positiva a síntese de um mediador proteico
específico, ativando a bomba Na+/K+ basolateral, que bombeia três íons
sódio para fora da célula no líquido intersticial e dois íons potássio para
dentro da célula a partir do líquido intersticial, estimulando a síntese do
canal de íons sódio epitelial, além do seu efeito rápido por meio do
receptor de membrana mencionado anteriormente.
HAD e diabetes insípido nefrogênico. O HAD é secretado pela hipófise
posterior (ver Capítulo 34) e atua nos receptores V 2 das membranas basolaterais das células dos túbulos e ductos coletores, aumentando a
expressão de aquaporina (canais de água; ver Capítulo 9) nas membranas
apicais (ver Figura 30.5D). Isso torna esta parte do néfron permeável à
água, permitindo a reabsorção passiva de água quando o ducto coletor
atravessa a região hiperosmótica da medula e, consequentemente, a
eliminação de urina concentrada. Inversamente, na ausência de HAD, o
epitélio do ducto coletor é impermeável à água, de modo que o líquido
hipotônico que sai do túbulo distal continua hipotônico durante a descida
para os ductos coletores, levando à eliminação de urina diluída. A secreção
insuficiente de HAD (ver Capítulo 34) ou a deficiência de sua ação sobre os
rins resulta em diabetes insípido, uma anormalidade pouco comum na qual
os pacientes eliminam grandes volumes de urina diluída.
O etanol (ver Capítulo 50) inibe a secreção de HAD, causando uma
diurese aquosa (possivelmente familiar a alguns de nossos leitores) como
um tipo de diabetes insípido transitório. A nicotina aumenta a secreção de
HAD (talvez contribuindo para o apelo por um charuto após o jantar?).