Rang e Dale: Farmacologia
52 Fármacos Antibacterianos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capítulo, desenvolvemos as ideias apresentadas no capítulo anterior.
Uma discussão detalhada sobre a bacteriologia ultrapassa o âmbito deste
livro, mas, para contextualizar, são fornecidas informações sobre alguns
agentes patogênicos clinicamente. São descritas as principais categorias de
fármacos antibacterianos,1 bem como seu mecanismo de ação, propriedades
farmacocinéticas e efeitos secundários. Concluímos com um resumo das
novas pesquisas nessa área vital.
INTRODUÇÃO
Em 1928, Alexander Fleming, enquanto trabalhava no Hospital de St. Mary,
em Londres, descobriu que uma placa de colônias de estafilococos havia
sido contaminada por um fungo do gênero Penicillium. Sua observação de
que o crescimento bacteriano nas proximidades do fungo havia cessado
revelou-se crucial. Posteriormente, Fleming isolou o fungo em cultura pura
e demonstrou que produzia uma substância antibacteriana a que chamou de
penicilina. Essa substância foi depois preparada a granel, extraída, e seus efeitos antibacterianos foram analisados por Florey, Chain e colegas em
Oxford, em 1940. Sua experiência mostrou que esta não era tóxica para o
hospedeiro, mas matou os patógenos em camundongos infectados,
desencadeando, portanto, a “era antibiótica”. Desde então, muitos novos
tipos de antibióticos foram descobertos e a prática da medicina seria
impensável sem eles.
■ Técnica de Gram e estrutura da parede celular bacteriana
A maioria das bactérias é classificada como gram-positiva ou gram-
negativa, dependendo se mudarem de coloração quando sujeitas à técnica
de Gram. Essa coloração reflete as diferenças fundamentais na estrutura da
parede celular das bactérias e tem implicações importantes para a ação dos
antibióticos.
A parede celular dos microrganismos gram-positivos é uma estrutura
relativamente simples, com cerca de 15 a 50 nm de espessura, englobando
aproximadamente 50% de peptidoglicano (ver Capítulo 51), 40 a 45% de
polímero acídico, bem como 5 a 10% de proteínas e polissacarídios. A
superfície celular é altamente polarizada e tem carga elétrica negativa, e
isso influencia a penetração de alguns antibióticos.
A parede celular de microrganismos gram-negativos é muito mais
complexa e consiste no seguinte (a partir da membrana plasmática):
• Um espaço periplásmico que contém enzimas e outros compostos
• Uma camada de peptidoglicano com 2 nm de espessura, que representa
5% da massa da parede celular e que, com frequência, está ligada por
lipoproteínas que se projetam para fora
• Uma membrana externa constituída por uma camada dupla lipídica, em
alguns aspectos semelhante à membrana plasmática, que contém
proteínas e (no interior) lipoproteínas ligadas ao peptidoglicano. Outras
proteínas formam canais aquosos transmembrana, denominados
porinas, através dos quais alguns antibióticos hidrofílicos conseguem se
movimentar livremente (ver também Capítulo 9)
• Polissacarídios complexos que formam compostos importantes da
membrana externa. Diferem entre espécies de bactérias e são os
principais determinantes de seu potencial antigênico. Também são fonte
de endotoxinas, um lipopolissacarídio que, quando aplicado in vivo,
incita vários aspectos da resposta inflamatória ao ativar o complemento
e as citocinas, causando febre e outros sintomas (ver Capítulo 7).
A dificuldade em penetrar essa membrana exterior complexa explica o
porquê de alguns antibióticos serem menos ativos contra bactérias gram-
negativas do que em bactérias gram-positivas. É também uma razão para a
extraordinária resistência aos antibióticos, demonstrada pela Pseudomonas
aeruginosa, um patógeno que provoca infecções potencialmente fatais em
pacientes neutropênicos e também naqueles com queimaduras e feridas,
bem como infecção brônquica crônica em pacientes com fibrose cística. Os
lipopolissacarídios da membrana externa constituem uma barreira
importante para alguns antibióticos, incluindo benzilpenicilina, meticilina,
macrolídios, rifampicina, ácido fusídico e vancomicina.
Os antibióticos que interferem na síntese da parede celular bacteriana
(p. ex., penicilinas) ou inibem enzimas cruciais (como as quinolonas)
geralmente matam as bactérias (i. e., são bactericidas), enquanto aqueles
que inibem a síntese proteica, como as tetraciclinas, tendem a ser
bacteriostáticos, ou seja, previnem o crescimento e a replicação. A
distinção não é, no entanto, clinicamente relevante, porque o desfecho
depende criticamente da resposta do hospedeiro ao lidar com as populações
bacterianas comprometidas.