Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos usados na gota
ac, anticorpo; EA, espondilite anquilosante; DC, doença de Crohn; G, gota grave; IL, interleucina; mAb, anticorpo monoclonal: AP,
artrite psoriática; PP, psoríase em placas (p. ex., pele); PS, psoríase; AR, artrite reumatoide; LES, lúpus eritematoso sistêmico;
TNF, fator de necrose tumoral.
(Dados de diversas fontes, incluindo o British National Formulary, 2017.)
FÁRMACOS USADOS NA GOTA
A gota é uma doença metabólica na qual os cristais de urato são depositados
nos tecidos, em geral porque a concentração de urato está aumentada no
plasma. Por vezes ela está relacionada à indulgência com bebidas
alcoólicas, em especial cerveja, ou alimentos ricos em purinas, como as
vísceras animais (o urato é um produto do metabolismo das purinas). Outras
causas são o aumento da renovação (turnover) celular, como nas doenças
hematológicas malignas, particularmente após tratamento com citotóxicos
(ver Capítulo 57), ou por comprometimento da eliminação de ácido úrico
por fármacos como o ácido acetilsalicílico em doses terapêuticas comuns
(ver anteriormente). Caracteriza-se por crises intermitentes muito dolorosas
de artrite aguda, produzidas pela deposição de cristais no tecido sinovial das
articulações distais, como o primeiro dedo do pé e a orelha externa – pois
ambos são geralmente frios, favorecendo a deposição dos cristais. O
processo desencadeia uma resposta inflamatória envolvendo a ativação dos
sistemas de cininas, do complemento e da plasmina (ver Capítulos 19 e 7,
Figura 7.1), a geração de prostaglandinas, produtos da lipo-oxigenase como
o leucotrieno B4 (ver Capítulo 18, Figura 18.1), e o acúmulo local de
granulócitos neutrófilos. Estes englobam os cristais por fagocitose,
liberando metabólitos tóxicos do oxigênio que lesam os tecidos e,
subsequentemente, causam lise das células com liberação de enzimas
proteolíticas. Os cristais de urato induzem também a produção de IL-1 e,
possivelmente, de outras citocinas.
Os fármacos usados no tratamento da gota podem atuar das seguintes
maneiras:
• Diminuindo a síntese de ácido úrico (alopurinol, o principal fármaco
profilático) ou febuxostate
• Aumentando a eliminação de ácido úrico (agentes uricosúricos:
probenecida, sulfimpirazona, ver Capítulo 30)
• Inibindo a migração de leucócitos para a articulação (colchicina)
• Como uma doença “dependente de IL-1”, biofármacos como anacinra
podem ser úteis
• Por efeito anti-inflamatório e analgésico geral (AINE e, ocasionalmente,
glicocorticoides).
Os usos clínicos estão resumidos no boxe clínico (ver adiante).
Figura 27.4 Efeito dos biofármacos anticitocinas na artrite reumatoide. Nesta figura, o adalimumabe (um anticorpo monoclonal humanizado que neutraliza o fator de necrose tumoral [TNF]) e o etanercepte (uma proteína de fusão do receptor-armadilha que se liga ao TNF) foram usados para tratar pacientes com artrite reumatoide ativa. O eixo Y mede um composto de escalas de atividade da doença obtido da avaliação clínica de 28 articulações (DAS28: quanto menor o valor, menores o edema e a dor das articulações). (De Jobanputra et al., 2012.)
Usos clínicos dos fármacos usados em gota e hiperuricemia
Tratamento da crise aguda de gota:
• Um AINE, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno
• A colchicina é útil quando os AINE são contraindicados
• Um glicocorticoide, por exemplo, hidrocortisona (oral, intramuscular ou intra-articular)
é uma alternativa a um AINE
• Para pro laxia (não deve ser iniciada até que o paciente esteja assintomático):
alopurinol; um fármaco uricosúrico (p. ex., probenecida, sul mpirazona), para
pacientes alérgicos ao alopurinol
• Rasburicase por infusão intravenosa para a prevenção e tratamento de hiperuricemia
aguda, em pacientes com malignidade hematológica e risco de lise rápida.
■ Alopurinol
O alopurinol é um análogo de hipoxantina que reduz a síntese de ácido
úrico por inibição competitiva da xantina oxidase (Figura 27.5). O fármaco
é convertido primeiramente em aloxantina pela xantina oxidase, que
persiste no tecido por um tempo considerável, e é um eficaz inibidor não
competitivo da enzima. Também ocorre certa inibição da síntese de novo de
purinas.
O alopurinol reduz a concentração dos uratos e do ácido úrico
relativamente insolúveis nos tecidos, no plasma e na urina, e, ao mesmo
tempo, aumenta a concentração de seus precursores mais solúveis, as
xantinas e hipoxantinas. A deposição de cristais de urato nos tecidos (tofos)
é revertida, e a formação de cálculos renais de urato é inibida. O alopurinol
é o fármaco de escolha no tratamento da gota a longo prazo, mas, de fato, exacerba a inflamação e a dor em crises agudas (ver adiante). O
febuxostate tem mecanismo de ação e farmacologia semelhantes.
Figura 27.5 Inibição da síntese de ácido úrico pelo alopurinol. Ver detalhes no texto.
Administrado VO, o alopurinol é bem absorvido e possui meia-vida de
2 a 3 h; é convertido em aloxantina (ver Figura 27.5), cuja meia-vida é de
18 a 30 h. A eliminação renal é o resultado do balanço entre filtração
glomerular e reabsorção tubular sensível à probenecida.
É comum ocorrerem crises agudas de gota durante os primeiros estágios
da terapia (possivelmente em decorrência de alterações físico-químicas nas
superfícies dos cristais de urato quando estes começam a se redissolver), de
modo que o tratamento nunca é iniciado durante uma crise aguda, mas, em
geral, em associação com um AINE. Seus efeitos adversos são poucos,
podendo ocorrer distúrbios GI, reações alérgicas (sobretudo rashes) e alguns problemas sanguíneos, que em geral desaparecem com a suspensão
do fármaco. Doenças de pele potencialmente fatais como necrólise
epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson são raras, mas
devastadoras.
▼ O alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina, um
antimetabólito usado na quimioterapia do câncer, que é inativado pela
xantina oxidase (Capítulo 57), e também da azatioprina (ver Tabela
27.2), que é metabolizada em mercaptopurina. O alopurinol também
aumenta o efeito de outro fármaco antineoplásico, a ciclofosfamida (ver
Capítulo 57). O efeito da varfarina aumenta porque seu metabolismo é
inibido.
■ Agentes uricosúricos
Os uricosúricos aumentam a eliminação de ácido úrico por ação direta sobre
o túbulo renal (ver Capítulo 30). Tais fármacos seguem sendo úteis como
agentes profiláticos para pacientes com gota recorrente grave que tenham
reações adversas intensas ao alopurinol. Os fármacos comuns incluem a
probenecida e a sulfimpirazona (que também tem atividade de AINE). A
benzbromarona também está disponível para o tratamento de pacientes
selecionados com comprometimento renal. O tratamento com fármacos
uricosúricos inicia-se juntamente com um AINE, como no caso do
alopurinol. No entanto, o ácido acetilsalicílico e os salicilatos antagonizam
a ação dos fármacos uricosúricos e não devem ser usados ao mesmo tempo.
Tabela 27.4 Comparação de alguns anti-histamínicos
sistêmicos normalmente usados (antagonistas
H 1).
Tipo Fármaco Usos antialérgicos Comentários
comuns
Ação sedativa forte. Às vezes usado para pré-medicação
Alimemazina U
anestésica
Clorfeniramina EA, F, U –
Também usado no tratamento de náuseas, êmese e
Cinarizina –
cinetose
Clemastina F, U –
Sedativos Também usado no tratamento de náuseas, êmese e
Ciclizina –
cinetose
Cipro-heptadina F, U Também usado na enxaqueca
Hidroxizina U Pode causar prolongamento do intervalo QT
Cetotifeno F Propriedades “estabilizadoras” dos mastócitos
Ação sedativa forte. Também usado no controle de
Prometazina F, U, EA
náuseas e êmese
Acrivastina F, U –
Bilastina F, U –
Cetirizina F, U –
Desloratadina F, U Metabólito da loratadina. Ação duradoura
Não sedativos Fexofenadina F, U Metabólito da terfenadina “seguro para o coração”
Levocetirizina F, U Isômero da cetirizina
Loratadina F, U –
Mizolastina F, U Pode causar prolongamento do intervalo QT
Rupatadina F, U Também antagoniza o PAF (ver Capítulo 18)
EA, emergência alérgica (p. ex., choque ana lático); F, febre do feno; PAF, fator ativador de plaquetas; S, sedação; U, urticária
e/ou prurido.
(Dados de diversas fontes, incluindo o British National Formulary, 2017.)
Embora não pertença estritamente a este grupo, a rasburicase é uma
preparação que contém a enzima ácido úrico oxidase, algumas vezes
utilizada para tratamento agressivo da gota. A substância oxida o ácido
úrico no sangue em alantoína, que é mais solúvel e, portanto, mais
facilmente eliminada.
■ Colchicina
A colchicina é um alcaloide extraído do açafrão-do-prado (Colchicum
autumnale). Ela tem efeito benéfico na artrite gotosa e pode ser usada tanto
para prevenir como para aliviar as crises agudas. Além disso, impede a
migração de neutrófilos para a articulação, aparentemente por ligação à
tubulina, resultando em despolimerização dos microtúbulos e redução da
motilidade celular. Os neutrófilos tratados com colchicina exibem uma
locomoção errática, muitas vezes comparada a uma “caminhada bêbada”. A
colchicina também pode impedir a produção de uma suposta glicoproteína
inflamatória pelos neutrófilos que tenham fagocitado cristais de urato.
Outros mecanismos também podem ser importantes para explicar seus
efeitos. Em doses mais elevadas que as usadas para tratar a gota, a
colchicina inibe a mitose, tendo um risco de depressão grave da medula
óssea.
A colchicina é usada VO, sendo eliminada em parte no trato GI e em
parte na urina.
Os efeitos adversos agudos da colchicina durante o tratamento são
amplamente GI e incluem náuseas, vômitos e dor abdominal. A diarreia
grave9 pode ser problemática e, em doses elevadas ou tratamento prolongado, a sua ação antimitótica pode causar graves efeitos adversos que