Rang e Dale: Farmacologia
Condições clínicas em que o óxido nítrico pode ser relevante
• Suplementação dietética com L-arginina ou nitrato inorgânico (ver boxe
clínico, p. 267)
• Antioxidantes (para reduzir as concentrações da ERO e,
consequentemente, estabilizar o NO e reduzir os produtos de reação
tóxica; ver Capítulo 23)
• Fármacos que restaurem a função endotelial em pacientes com fatores
metabólicos de risco para doenças vasculares (p. ex., inibidores da
enzima conversora de angiotensina, estatinas, insulina, estrógenos; ver
Capítulos 23, 24, 32 e 36)
• Agonistas β 2-adrenérgicos e fármacos relacionados (p. ex., nebivolol,
um antagonista β1-adrenérgico que é metabolizado originando um
metabólito ativo que, por sua vez, potencializa a via L-arginina/NO)
• Inibidores da fosfodiesterase tipo V (p. ex., sildenafila; ver boxe
clínico, p. 267 e Capítulo 36).
CONDIÇÕES CLÍNICAS EM QUE O ÓXIDO NÍTRICO PODE SER RELEVANTE
A ampla distribuição das enzimas NOS e as diversas ações do NO sugerem
que anomalias na via L-arginina/NO poderiam ser importantes no
desenvolvimento de doenças. O aumento ou a redução na produção
poderiam ser importantes nesse contexto, e as hipóteses a esse respeito são
abundantes. O mais difícil é obter evidências, porém meios indiretos têm
sido imaginados, incluindo os seguintes:
• Determinar nitratos e/ou GMPc na urina: esses estudos são
comprometidos, respectivamente, pelos nitratos da dieta e pelo GMPc
produzido pela GC ligada à membrana (que é estimulada por peptídios
natriuréticos endógenos independentemente de NO; ver Capítulo 22)
Um refinamento seria proceder à administração de [15N]-arginina e usar
• espectrometria de massa para medir o excesso de 15N em relação ao
[14N]-nitrato naturalmente abundante na urina
• Determinar o NO no ar expirado
• Avaliar os efeitos de inibidores da NOS (p. ex., L-NMMA)
• Comparar as respostas aos agonistas endotélio-dependentes (p. ex.,
acetilcolina) e agonistas endotélio-independentes que atuam fornecendo
NO (p. ex., nitroprussiato)
• Determinar as respostas ao aumento do fluxo sanguíneo (“dilatação
mediada por fluxo”), as quais são amplamente mediadas por NO
• Comparar as respostas in vitro às sondas farmacológicas dos tecidos
obtidos no momento da cirurgia (p. ex., cirurgia de artéria coronária)
com dados histoquímicos do tecido (p. ex., distribuição anatômica de
isoformas de NOS).
Todos esses métodos têm limitações, e há ainda muita poeira para baixar.
Todavia, parece claro que a via L-arginina/NO realmente atua na patogenia
de diversas doenças importantes, abrindo caminho para novas estratégias
terapêuticas. Algumas das repercussões patológicas da produção excessiva
ou reduzida de NO estão resumidas na Tabela 21.1. Mencionaremos apenas
brevemente essas condições clínicas, advertindo o leitor de que
provavelmente nem todas essas empolgantes possibilidades resistirão ao
teste do tempo!
Óxido nítrico em siopatologia
• O NO é sintetizado em condições siológicas e patológicas
• A redução ou o aumento da produção de NO podem contribuir para o desenvolvimento de
doenças
• Ocorre produção de ciente de NO neuronal em lactentes com estenose pilórica
hipertró ca. A produção de NO endotelial está reduzida em pacientes com
hipercolesterolemia e alguns outros fatores de risco associados à aterosclerose, podendo
contribuir para a aterogênese
• A produção excessiva de NO pode ser importante em doenças neurodegenerativas (ver
Capítulo 41) e no choque séptico (ver Capítulo 23).
A sepse pode causar falência múltipla de órgãos. Embora o NO seja
benéfico na defesa do hospedeiro ao destruir microrganismos invasores, sua
produção excessiva causa hipotensão prejudicial. Lamentavelmente, porém,
o L-NMMA piora a sobrevida na sepse.
Ocorre endotoxemia crônica moderada em pacientes com cirrose
hepática, nos quais é típica a ocorrência de vasodilatação sistêmica. A
eliminação urinária de GMPc está aumentada, e é plausível (mas não
comprovado) que a vasodilatação seja consequência da indução de NOS,
levando a aumento da síntese de NO.
Acredita-se que o estresse nitrosativo (ver anteriormente, p. 260) e a
nitração das proteínas no epitélio respiratório contribuam para a resistência
a esteroides na asma e para a ineficácia de glicocorticoides na doença
pulmonar obstrutiva crônica (ver Capítulo 29).
A biossíntese do NO está reduzida em pacientes com
hipercolesterolemia e em alguns outros precursores da doença ateromatosa, incluindo tabagismo e diabetes melito. Na hipercolesterolemia, a evidência
da redução da liberação de NO nos leitos vasculares do antebraço e
coronariano é sustentada pela constatação de que essa condição pode ser
corrigida mediante redução do colesterol plasmático com uma estatina (ver
Capítulo 25).
Em indivíduos (p. ex., pacientes diabéticos) com disfunção erétil ocorre
disfunção endotelial no tecido dos corpos cavernosos do pênis, conforme
evidenciado pelo reduzido relaxamento em resposta à acetilcolina, apesar
de a resposta ao nitroprussiato estar preservada (Figura 21.6). As respostas
vasoconstritoras à administração intra-arterial de L-NMMA estão reduzidas
na vasculatura do antebraço em pacientes portadores de diabetes
insulinodependente, sobretudo naqueles com traços de albumina na urina
(“microalbuminúria”, uma evidência precoce de disfunção do endotélio
glomerular).
Acredita-se que a incapacidade de aumentar a biossíntese endógena de
NO durante a gravidez possa contribuir para a eclâmpsia. Trata-se de um
distúrbio hipertensivo responsável por muitas mortes maternas, em que
ocorre perda da vasodilatação normal que é observada durante a gravidez
saudável.
A ativação excessiva dos receptores NMDA aumenta a síntese de NO, o
que contribui para a consequente lesão neurológica (ver Capítulo 41).
A NOS1 está ausente no tecido pilórico de lactentes com estenose
pilórica hipertrófica idiopática.
Os usos clínicos estabelecidos de fármacos que influenciam o sistema
L-arginina/NO estão resumidos no boxe clínico.
Figura 21.6 Comprometimento do relaxamento da musculatura lisa peniana
mediado pelo endotélio em homens diabéticos com disfunção erétil. Mostram-se médias (± EP) de relaxamento em resposta à acetilcolina no tecido dos corpos cavernosos (obtido no momento da colocação de implantes cirúrgicos para o tratamento da impotência) de 16 homens diabéticos e 22 indivíduos não diabéticos. (Dados de Saenz de Tejada, I., Carson, M.P., de las Morenas, A. et al., 1989. N. Engl. J. Med. 320, 1025-1030.)