Rang e Dale: Farmacologia
Ciclo de vida do parasito da malária
Os sintomas da malária incluem febre, calafrios, dores nas articulações,
cefaleia, vômito repetitivo, convulsões generalizadas e coma. Os sintomas
tornam-se aparentes apenas 7 a 9 dias depois da picada pelo mosquito
infectado. De longe, o parasito mais perigoso é o P. falciparum.
CICLO DE VIDA DO PARASITO DA MALÁRIA
O ciclo de vida do parasito consiste em um ciclo sexual, que tem lugar na
fêmea do mosquito Anopheles, e em um ciclo assexuado, que ocorre em
seres humanos (Figura 55.1 e boxe “Malária”). Portanto, o mosquito, e não
o homem, é o hospedeiro definitivo para o plasmódio. Na verdade, tem sido
afirmado que a única função dos seres humanos é permitir ao parasito
infectar mais mosquitos, para que possa ocorrer maior recombinação
sexual.
Figura 55.1 Ciclo de vida do parasito da malária e local de ação de fármacos
antimaláricos. A infecção é iniciada pela picada de um mosquito Anopheles fêmea infectado, que introduz o parasito no sangue. Este, então, entra em um ciclo pré- ou exoeritrocítico no fígado e um ciclo eritrocítico no sangue: (1a) a partir da corrente sanguínea, o esporozoíto entra nos hepatócitos (o parasito é mostrado como um pequeno círculo contendo pontos, e o núcleo dos hepatócitos, como um oval azul); (2a e 3a) o esquizonte se desenvolve nos hepatócitos; (4) esses eventualmente se rompem, liberando merozoítos (alguns podem infectar mais hepatócitos e se tornar formas latentes do parasito, hipnozoítos). (5) Os merozoítos entram nos eritrócitos e formam trofozoítos móveis (6); após divisão e multiplicação (7 e 8), os esquizontes que se desenvolvem no eritrócito eventualmente (9) rompem-se, com a liberação de mais merozoítos, cuja maioria parasita outros eritrócitos. Por vezes (10 a 12), os merozoítos se diferenciam em gametócitos masculinos e femininos nos eritrócitos. Esses podem constituir uma nova fonte de material infeccioso se o sangue for ingerido por outro mosquito. (1b) Forma latente do parasito no fígado (hipnozoítos). (2b e 3b) Crescimento e multiplicação de hipnozoítos. Os locais de ação dos fármacos são os seguintes. A. Fármacos usados para tratar a crise aguda (também chamados de “agentes esquizonticidas sanguíneos” ou “fármacos para a cura supressiva ou clínica”). B. Fármacos que afetam os hipnozoítos exoeritrocíticos e resultam em uma cura “radical” de P. vivax e P. ovale. C. Fármacos que bloqueiam a ligação entre a fase exoeritrocítica e a fase eritrocítica; são utilizados para a quimioprofilaxia (também denominados profiláticos causais) e previnem o desenvolvimento de crises de malária. D. Fármacos que previnem a transmissão e, assim, impedem o aumento de reservatório humano da doença.
▼ O ciclo sexual no mosquito envolve a fertilização do gametócito
feminino pelo gametócito masculino, com a formação de um zigoto, que
se desenvolve em um oocisto (esporocisto). Então, ocorre um estágio
adicional de divisão e de multiplicação, levando à ruptura do
esporocisto, com a liberação dos esporozoítos, que então migram para
as glândulas salivares do mosquito e assim entram em um hospedeiro
humano após a picada do mosquito.
Quando os esporozoítos penetram no hospedeiro humano, desaparecem
da corrente sanguínea no prazo de 30 minutos e entram nas células
parenquimatosas do fígado, onde, nos próximos 10 a 14 dias, passam
por uma fase pré-eritrocítica de desenvolvimento e de multiplicação.
Em seguida, as células hepáticas com o parasito rompem-se, e uma série
de novos merozoítos é liberada. Esses se ligam e entram nos eritrócitos,
formando os parasitos intracelulares móveis denominados trofozoítos.
Na fase eritrocítica, o parasito remodela a célula hospedeira, com a
inserção de proteínas e fosfolipídios do parasito na membrana celular do
eritrócito. A hemoglobina do hospedeiro é transportada para o vacúolo
alimentar do parasito, onde é digerida e oferece uma fonte de
aminoácidos. A porção heme livre, que seria tóxica para o plasmódio, é
tornada inofensiva por polimerização para hemozoína. Alguns fármacos
antimaláricos agem pela inibição da enzima heme-polimerase
responsável por esse passo.
▼ Em seguida à replicação mitótica, o parasito no eritrócito é
denominado um esquizonte, e seu rápido crescimento e divisão,
esquizogonia. Outra fase de multiplicação resulta na produção de
merozoítos adicionais, que são liberados quando o eritrócito se rompe.
Esses merozoítos, então, ligam-se e entram nos eritrócitos novos, e o
ciclo eritrocítico começa novamente. Em algumas formas de malária,
alguns esporozoítos que entram nas células hepáticas formam os
hipnozoítos, ou formas “dormentes” do parasito, as quais podem ser
reativadas meses ou anos mais tarde para continuar um ciclo
exoeritrocítico de multiplicação.
Os parasitos da malária podem multiplicar-se no corpo a uma taxa
fenomenal – um único parasito P. vivax pode dar origem a 250 milhões de
merozoítos em 14 dias. Para apreciar a ação necessária de um fármaco
antimalárico, observe que a destruição de 94% dos parasitos a cada 48 horas
serve apenas para manter o equilíbrio e não vai reduzir adicionalmente seu
número ou sua propensão à proliferação. Alguns merozoítos, ao entrarem nos eritrócitos, diferenciam-se nas formas masculina e feminina de
gametócitos. Estes podem completar seu ciclo somente quando absorvidos
de novo pelo mosquito, quando ele suga o sangue do hospedeiro infectado.
Os episódios periódicos de febre que caracterizam a malária resultam da
ruptura sincronizada dos eritrócitos, com a liberação dos merozoítos e de
resíduos celulares. O aumento na temperatura está associado ao aumento na
concentração plasmática do TNF-α. As recidivas da malária acontecem
provavelmente naquelas formas de malária que têm um ciclo
exoeritrocítico, porque a forma hipnozoítica dormente no fígado pode
emergir depois de intervalos de semanas ou meses para começar a infecção
novamente.
▼ As apresentações clínicas características das diferentes formas da
malária humana são as seguintes (ver Figura 55.1, para detalhes).
• O P. falciparum, que tem um ciclo eritrocítico de 48 horas nos seres humanos, produz a
malária terçã maligna – “terçã” porque se acreditava que a febre recorria a cada terceiro dia (na verdade, ela varia); “maligna” porque é a forma mais grave de malária e é responsável pela maioria das mortes por malária. O plasmódio induz a adesão de moléculas nas células infectadas, que, então, aderem aos eritrócitos não infectados, formando aglomerados (rosetas), e também aderem e se acumulam nos vasos da microcirculação, interferindo no fluxo sanguíneo tecidual e causando disfunção orgânica, incluindo insuficiência renal e encefalopatia (malária cerebral). O P. falciparum não apresenta um estágio exoeritrocítico; assim, se o estágio eritrocítico for erradicado, não ocorrem recidivas
• O P. vivax produz a malária terçã benigna, menos grave que a malária falcípara e raramente
fatal. As formas exoeritrocíticas podem persistir por anos e causar recidivas
• O P. ovale, que tem um ciclo de 48 horas e um estágio exoeritrocítico, é a causa de uma forma
rara de malária
• O P. malariae apresenta um ciclo de 72 horas, causa malária quartã e não apresenta um ciclo
exoeritrocítico.
Os indivíduos que vivem em áreas em que a malária é endêmica podem
adquirir imunidade natural, mas isso pode ser perdido se o indivíduo estiver
ausente da área por mais de 6 meses. A melhor forma de prevenir a malária é evitar as picadas de mosquito por meio de vestuário adequado, repelentes