Rang e Dale: Farmacologia
Vias da apoptose
DNA de aproximadamente 180 pares de bases.
No entanto, todas as caspases são enzimas mediadoras da morte celular;
algumas têm função no processamento e na ativação de citocinas (p. ex., a
caspase 8 participa do processamento das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-
18).
Além das caspases, pode ser iniciada outra via pelo fator iniciador de
apoptose (FIA), uma proteína liberada pelas mitocôndrias que entra no
núcleo e desencadeia o suicídio celular.
VIAS DA APOPTOSE
Existem duas rotas principais para a morte celular: a estimulação dos
receptores de morte por ligantes externos (via extrínseca) e a via
mitocondrial, que é interna. Ambas as rotas ativam caspases iniciadoras e
convergem em uma via comum de caspases efetoras.
Via extrínseca
Ocultos na membrana plasmática da maioria dos tipos celulares, estão os
membros da superfamília dos receptores dos fatores de necrose tumoral
(TNFR; do inglês, tumour necrosis factor receptor) (também conhecidos
como receptores Fas), que funcionam como receptores de morte (ver Figura
6.5). Membros importantes dessa família são TNFR-1 e CD95 (também
conhecidos como ligantes de Fas ou Apo-1), porém existem muitos outros
(p. ex., PD-1, um receptor de morte que pode ser induzido em células T
ativadas, como discutido anteriormente).
Cada receptor contém um “domínio de morte” em sua cauda
citoplasmática. A estimulação dos receptores por um ligante, como o
próprio fator de necrose tumoral (TNF)9 ou o TRAIL,10 leva-os a se juntarem em grupos de três (trímeros) e recrutarem uma proteína
adaptadora que se liga a seus domínios de morte. O complexo resultante
ativa a caspase 8 (e, provavelmente, a caspase 10), a qual, por sua vez, ativa
as caspases efetoras (ver Figura 6.5).
■ Via mitocondrial
Essa via pode ser desencadeada por lesão no DNA, por remoção dos fatores
de sobrevivência celular ou ainda por outros fatores. De certo modo, a
célula pode “avaliar” a lesão e decidir se inicia ou não a via apoptótica. É
possível que os corpos da leucemia promielocítica, complexos grandes de
proteína no núcleo, participem dessa tarefa (Wyllie, 2010), mas o modo
como o fazem não está claro.
Os membros da família da proteína Bcl-2 regulam o evento apoptótico,
um grupo de proteínas com domínios homólogos que permitem interações
de membros individuais. Se a célula seleciona o caminho da apoptose, a
proteína p53 ativa a p21 e os membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 –
Bid, Bax e Bak. Além desses componentes pró-apoptóticos, essa família
apresenta membros antiapoptóticos (p. ex., a própria Bcl-2).11 Esses fatores
competem entre si na superfície da mitocôndria, e o resultado disso depende
das concentrações relativas dessas moléculas que participam do processo.
No caso de ocorrer um sinal pró-apoptótico, oligômeros de Bax e/ou Bak
formam poros na membrana mitocondrial, através dos quais proteínas como
o citocromo C podem vazar.
Quando liberado, o citocromo C complexa com uma proteína
denominada Apaf-1 (fator ativador da protease apoptótica-1); o par, então,
combina-se com a pró-caspase 9 para ativá-la. Essa última enzima orquestra
a via das caspases efetoras. Essa composição tríplice de citocromo C, Apaf-
1 e pró-caspase 9 é denominada apoptossomo (ver Figura 6.5 e Riedl e
Salvesen, 2007). O óxido nítrico (ver Capítulo 21) é outro mediador que
pode apresentar ações tanto pró quanto antiapoptóticas.
Em células normais, os fatores de sobrevivência (anteriormente
especificados) ativam continuamente os mecanismos antiapoptóticos, e a
retirada dos fatores de sobrevivência pode levar à morte por diferentes vias,
dependendo do tipo celular. Um mecanismo comum é a quebra do
equilíbrio entre os membros da família da Bcl-2, levando à perda da
estimulação para a atuação das proteínas antiapoptóticas, o que acarreta
uma ação “sem freio” dos membros pró-apoptóticos da família de proteínas
Bcl-2 (ver Figura 6.5).
As duas principais vias para a morte celular estão interligadas, no
sentido de que a caspase 8 da via dos receptores de morte pode ativar as
proteínas da família Bcl-2 pró-apoptóticas e, assim, também a via
mitocondrial.
■ MicroRNA, ciclo celular e apoptose
Os microRNA (miRNA), descobertos apenas na virada do milênio, são uma
família de pequenos RNA “não codificantes” presentes nas plantas e
animais. Codificados por seções do genoma encontradas fora das
sequências normais de codificação dos genes, os miRNA regulam
negativamente os processos de tradução ribossômica de muitos outros
genes. Atualmente, sabe-se que esses miRNA inibem a expressão de genes
codificantes para a regulação do ciclo celular, apoptose (ver Figura 6.5),
diferenciação e desenvolvimento celular (Carleton et al., 2007; Lynam-
Lennon et al., 2009). Cerca de 3% dos genes humanos codificam para
miRNA, e aproximadamente 30% dos genes humanos que codificam
proteínas são regulados por miRNA.
Atualmente, acredita-se que a alteração na expressão dos miRNA esteja
ligada a uma variedade de doenças, incluindo diabetes, obesidade, doença
de Alzheimer, doenças do sistema cardiovascular, problemas inflamatórios
e doenças neurodegenerativas (Barbato et al., 2009), assim como
carcinogênese, metástases e resistência a terapias antineoplásicas
(Wurdinger e Costa, 2007; Garzon et al., 2009). Os miRNA também podem
funcionar como oncogenes e/ou genes supressores de tumor e regular
células T (Zhou et al., 2009). Não é surpresa, portanto, que os miRNA
estejam sendo considerados alvos para o desenvolvimento de novos
fármacos voltados a uma variedade de estados patológicos (Christopher et
al., 2016; Cho, 2010).