Rang e Dale: Farmacologia
Seção 2 Mediadores Químicos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A rede de sinais químicos, juntamente com os receptores associados, por
meio da qual as células do organismo se comunicam umas com as outras,
oferece muitos alvos para a ação de fármacos e sempre tem sido um dos
focos de atenção dos farmacologistas. O foco deste capítulo é a transmissão
química no sistema nervoso autônomo periférico e as diversas maneiras
pelas quais o processo pode ser modificado farmacologicamente, embora os
mecanismos descritos também operem no sistema nervoso central (SNC).
Além da neurotransmissão, também discutiremos brevemente processos
menos claramente definidos e coletivamente denominados neuromodulação,
por meio da qual muitos mediadores e fármacos exercem controle sobre a
função do sistema nervoso. A relativa simplicidade anatômica e fisiológica
do sistema nervoso periférico tornou-o um campo de provas para muitas
descobertas importantes sobre transmissão química, e os mesmos princípios
gerais aplicam-se ao SNC (ver Capítulo 38). Para maior detalhamento,
consultar Robertson et al. (2012) e Iversen et al. (2009).
ASPECTOS HISTÓRICOS
▼ Os primeiros estudos realizados com o sistema nervoso periférico
foram fundamentais para a compreensão e a classificação de muitos
tipos importantes de ação farmacológica; por isso, vale a pena contar
um pouco dessa história. Bacq (1975), Valenstein (2005) e Burnstock
(2009) fornecem descrições excelentes.
A fisiologia experimental estabeleceu-se como forma de abordagem
para a compreensão da função dos organismos vivos em meados do
século XIX. O sistema nervoso periférico, e particularmente o sistema
nervoso autônomo, receberam muita atenção. O fato de que a
estimulação elétrica dos nervos era capaz de produzir grande variedade
de efeitos fisiológicos – desde palidez cutânea até parada cardíaca –
representou um verdadeiro desafio para a compreensão, em especial
quanto ao modo pelo qual o sinal passava do nervo para o tecido
efetuador. Em 1877, Du Bois-Reymond foi o primeiro a expor os
possíveis mecanismos envolvidos: “Dentre os processos naturais
conhecidos capazes de transmitir a excitação, apenas dois, na minha
opinião, são dignos de nota – ou existe no limite da substância contrátil
uma secreção estimuladora (…) ou o fenômeno é de natureza elétrica.”
De modo geral, houve uma preferência pelo segundo ponto de vista. Em
1869, foi demonstrado que uma substância exógena, a muscarina, era
capaz de imitar os efeitos da estimulação do nervo vago, e que a
atropina era capaz de inibir as ações tanto da muscarina quanto da
estimulação do nervo. Em 1905, Langley demonstrou o mesmo
processo utilizando nicotina e curare na junção neuromuscular. A
maioria dos fisiologistas interpretou esses fenômenos como sendo o
resultado, respectivamente, da estimulação e da inibição de terminações
nervosas, e não como evidências da transmissão química. Como
consequência, a sugestão de T. R. Elliott, feita em 1904, de que a
epinefrina (adrenalina) era capaz de agir como um transmissor
químico, mediando as ações do sistema nervoso simpático, foi recebida
com frieza; até que Langley, professor de fisiologia em Cambridge e
uma figura eminente da época, sugeriu, 1 ano depois, que a transmissão
para o músculo esquelético envolvia a secreção de uma substância
relacionada com a nicotina pelas terminações nervosas.
Uma das observações-chave feitas por Elliott foi de que a degeneração
das terminações nervosas simpáticas não abolia a sensibilidade das
preparações de músculo liso à epinefrina (conforme previa a teoria
elétrica), mas, na realidade, a acentuava. A hipótese de transmissão
química foi testada diretamente em 1907 por Dixon, que tentou mostrar
que a estimulação do nervo vago fazia com que o coração de um cão
liberasse para o sangue uma substância capaz de inibir outro coração. O
experimento fracassou e um clima de ceticismo prevaleceu.
Foi somente em 1921, na Alemanha, que Loewi mostrou que a
estimulação do tronco vagossimpático conectado ao coração isolado e
canulado de uma rã era capaz de provocar a liberação, na cânula, de
uma substância (Vagusstoff) que, caso fosse transferida do primeiro
coração para o segundo, inibia o segundo coração. Esse é um
experimento clássico e muito citado que revelou ser de difícil
reprodução, até mesmo para Loewi. Em um registro autobiográfico,
Loewi conta que a ideia da transmissão química surgiu em uma
discussão travada em 1903, mas que o modo de testá-la
experimentalmente somente lhe ocorreu após uma noite, em 1920,
quando sonhou com o experimento apropriado. Ele fez algumas
anotações sobre esse importante sonho no meio da noite, mas, pela
manhã, não conseguiu ler o que ele mesmo havia escrito. O sonho
gentilmente retornou na noite seguinte e, para não correr riscos, Loewi
foi para o laboratório às 3 h da madrugada e realizou o experimento
com sucesso. O experimento de Loewi pode ser (e foi) criticado por
diversas razões (poderia, por exemplo, ter sido o potássio, e não um
neurotransmissor, que estava agindo sobre o coração receptor), mas
vários experimentos posteriores provaram que ele estava certo. Suas
descobertas podem ser resumidas do seguinte modo:
• A estimulação do vago provocava o surgimento, no perfusato do coração de rã, de uma
substância capaz de produzir, no segundo coração, um efeito inibitório que se assemelhava à estimulação vagal
• A estimulação do sistema nervoso simpático provocava o surgimento de uma substância
capaz de acelerar o segundo coração. Por meio de medidas de fluorescência, Loewi concluiu, posteriormente, que essa substância era a epinefrina
• A atropina impedia a ação inibidora do vago sobre o coração, mas não impedia a liberação da
Vagusstoff. Portanto, a atropina impedia os efeitos, e não a liberação do transmissor
• Quando a Vagusstoff era incubada com um triturado de músculo cardíaco, tornava-se inativa.
Sabe-se hoje que esse efeito é decorrente da destruição enzimática da acetilcolina pela colinesterase
• A fisostigmina, que potencializava o efeito da estimulação do vago sobre o coração, impedia
a destruição da Vagusstoff pelo músculo cardíaco, fornecendo evidência de que a potencialização era resultante da inibição da colinesterase, que geralmente destrói a substância transmissora, a acetilcolina.
Alguns anos mais tarde, no início dos anos 1930, Dale mostrou de
maneira convincente que a acetilcolina também era a substância
transmissora que agia na junção neuromuscular do músculo estriado e
nos gânglios autônomos. Uma das chaves para o sucesso de Dale estava
no uso de bioensaios altamente sensíveis, em especial com o músculo
dorsal de sanguessuga, para medir a liberação de acetilcolina. A
transmissão química nas terminações nervosas simpáticas foi
demonstrada aproximadamente na mesma época que a transmissão
colinérgica e por métodos muito semelhantes. Cannon e seus
colaboradores, em Harvard, foram os primeiros a demonstrar de forma