Rang e Dale: Farmacologia
Apoptose e remoção celular
Interações de células, fatores de crescimento e matriz
• A célula secreta os componentes da matriz extracelular (MEC) e permanece envolta nesse
tecido
• A MEC in uencia o crescimento e o comportamento das células. Esta também atua como
reservatório dos fatores de crescimento
• As integrinas são receptores celulares transmembrana que podem interagir com
elementos da MEC. Elas modulam as vias de sinalização do fator de crescimento e também
medeiam ajustes do citoesqueleto dentro da célula
• Os fatores de crescimento produzem a liberação de metaloproteinases que degradam a
matriz local, para que possa acomodar o aumento do número de células
• As metaloproteinases liberam os fatores de crescimento da MEC e podem ativar alguns
fatores que estão presentes em forma de precursores.
O bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que neutraliza o VEGF, é
usado como tratamento adjunto em vários tipos de câncer (ver Capítulo 57),
e sua injeção no olho é usada no tratamento da degeneração macular
relacionada com a idade, uma condição em que os vasos da retina
proliferam excessivamente, causando cegueira.
APOPTOSE E REMOÇÃO CELULAR
A apoptose é o suicídio celular. É regulada por um mecanismo constitutivo
de autodestruição, geneticamente programado e formado por uma sequência
específica de eventos bioquímicos. É, por isso, diferente da necrose, que é
uma desintegração totalmente desorganizada das células lesadas que
liberam substâncias desencadeadoras da resposta inflamatória.8 • Infecções virais com erradicação ineficiente das células infectadas por
A apoptose desempenha papel essencial na embriogênese, ajudando a
moldar órgãos durante o desenvolvimento mediante eliminação de células
que se tornaram redundantes. É o mecanismo que remove diariamente, de
maneira discreta, cerca de dez bilhões de células do corpo humano. Está
envolvida em inúmeros eventos fisiológicos: descamação do revestimento
intestinal, morte dos neutrófilos envelhecidos e renovação (turnover) dos
tecidos pari passu da evolução do recém-nascido para a maturidade. É a
base para o desenvolvimento da autotolerância pelo sistema imunológico
(ver Capítulo 7) e atua como defesa de primeira linha contra as mutações
carcinogênicas, por meio do expurgo de células que poderiam vir a se tornar
malignas.
A fisiopatologia de muitas condições envolve distúrbios da apoptose,
incluindo:
• Doenças crônicas degenerativas, como doença de Alzheimer, doença de
Parkinson e esclerose múltipla (ver Capítulo 41)
• Condições com lesões teciduais agudas ou perda celular, como infarto
agudo do miocárdio (ver Capítulo 22), acidente vascular encefálico e
lesão da medula espinal (ver Capítulo 41)
• Esgotamento de células T na infecção pelo HIV (ver Capítulo 53)
• Osteoartrite (ver Capítulo 37)
• Doença hematológica como anemia aplásica (ver Capítulo 26)
• Escape da resposta imune por células cancerosas e resistência à
quimioterapia (ver Capítulo 57)
• Doenças autoimunes/inflamatórias, como miastenia gravis (ver Capítulo
14), artrite reumatoide (ver Capítulo 27) e asma brônquica (ver Capítulo
29)
vírus (ver Capítulo 53).
▼ A apoptose é particularmente importante para a regulação da resposta
imunológica e para as muitas condições em que é um componente
subjacente. Evidências mostram que as células T contêm uma via de
regulação negativa controlada por receptores de morte celular
programada de superfície (p. ex., receptor PD-1) e que, em geral, existe
certo equilíbrio entre as vias de estimulação ativada por antígenos e essa
via de regulação negativa indutora de apoptose. Tal equilíbrio é
importante para a manutenção da tolerância periférica. Eventual
distúrbio nesse equilíbrio pode ser visto nas doenças autoimunes, na
“exaustão” de células T nas doenças virais crônicas como HIV e,
possivelmente, no escape dos tumores da destruição imunológica (Zha
et al., 2004). De fato, a PD-1 em geral age inibindo a sinalização do
receptor de células T, e os inibidores da PD-1 (inibidores do ponto de
verificação) causam a ativação das células T, possibilitando que estas
reconheçam e ataquem o tumor mais uma vez (ver também Capítulo
57).
A apoptose é uma resposta-padrão, ou seja, a contínua sinalização ativa por
fatores tróficos tecido-específicos, citocinas e hormônios, assim como os
fatores de contato célula-célula (moléculas de adesão, integrinas etc.), são
necessários para a sobrevivência e a viabilidade celular. O mecanismo de
autodestruição é automaticamente ativado, a menos que seja inibido de
forma ativa e contínua por esses fatores antiapoptóticos. Diferentes tipos
celulares demandam distintos conjuntos de fatores de sobrevivência, os
quais funcionam apenas localmente. A célula morre caso se extravie ou seja
desalojada do território protegido por seus sinais de sobrevivência
parácrinos.