Rang e Dale: Farmacologia
Estrutura e biossíntese
O termo eicosanoide refere-se a um grupo de mediadores produzidos a
partir de precursores de ácidos graxos específicos. Esses mediadores
desempenham um papel no controle de muitos processos fisiológicos, estão
entre os mediadores e moduladores mais importantes na reação inflamatória
(Figuras 18.2 e 18.3) e são um alvo significativo para a ação farmacológica.
Os primeiros sinais de interesse pelos eicosanoides surgiram nos anos
1930, depois de detectarem que o sêmen continha uma substância lipídica,
aparentemente gerada pela próstata, e que contraía o músculo liso uterino.
Posteriormente, tornou-se claro que a prostaglandina (como veio a ser
chamada)3 não era uma substância única, mas todo um conjunto de
compostos gerados virtualmente por todas as células de precursores de
ácidos graxos insaturados com 20 átomos de carbono.
ESTRUTURA E BIOSSÍNTESE
Nos mamíferos terrestres, o principal precursor dos eicosanoides é o ácido
araquidônico (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), um ácido graxo
insaturado com 20 átomos de carbono e quatro ligações duplas (daí o
prefixo eicosa-, que se refere aos 20 átomos de carbono, e o prefixo tetra,
que se refere às quatro ligações duplas; ver Figura 18.2). Os principais
grupos de eicosanoides são prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos,
lipoxinas e resolvinas. O termo comum prostanoides refere-se apenas a
prostaglandinas e tromboxanos.
Na maioria dos tipos celulares, o ácido araquidônico é um componente
dos fosfolipídios e a concentração intracelular do ácido livre é baixa. Os
eicosanoides não são armazenados nas células (como a histamina, p. ex.),
mas são sintetizados e liberados de imediato. A biossíntese dos
eicosanoides é limitada pela liberação do ácido araquidônico intracelular.
Normalmente, esse é um processo único catalisado pela enzima fosfolipase
A2 (PLA2; ver Figura 18.3), mas, por vezes, é utilizado outro processo múltiplo que envolve as fosfolipases C ou D em conjunto com o
diacilglicerol-fosfato. Existem outros tipos de PLA 2; porém, o mais
importante é provavelmente a PLA2 citosólica finamente regulada (cPLA2). Essa enzima gera o ácido araquidônico e também a liso-glicerila-
fosforilcolina (liso-PAF), precursora do fator ativador de plaquetas (PAF;
do inglês, platelet activating factor), outro mediador inflamatório (ver
Figuras 18.2 e 18.3).
A PLA2 citosólica é ativada pela fosforilação, que pode ser desencadeada por sistemas de transdução de sinal ativados por muitos
estímulos, tais como a ação da trombina nas plaquetas, do C5a nos
neutrófilos, da bradicinina nos fibroblastos e nas reações antígeno-
antircorpos nos mastócitos. Danos gerais nas células também acionam a
ativação da cPLA2. O ácido araquidônico livre (que normalmente existe como araquidonato em solução) é metabolizado separadamente (ou
conjuntamente, por vezes) por vários sistemas, incluindo os seguintes:
• Ciclo-oxigenases (COX). Existem duas isoformas principais: COX-1 e
COX-2. São enzimas significativamente homólogas, mas reguladas de
forma diferente nas células. Combinam enzimaticamente substratos
araquidônicos (e outros ácidos graxos insaturados) com oxigênio
molecular para formar intermediários instáveis, endoperóxidos cíclicos,
que podem, subsequentemente, ser transformados por outras enzimas
em prostanoides diferentes
• Lipo-oxigenases. Existem vários subtipos, que trabalham
frequentemente de forma sequencial para sintetizar leucotrienos,
lipoxinas e outros compostos (Figuras 18.2 a 18.4).