Rang e Dale: Farmacologia
Introdução
Neste capítulo, é feito um resumo do processo patológico da aterogênese e
as estratégias para a prevenção da doença aterosclerótica. O transporte de
lipoproteínas forma a base para a compreensão dos fármacos utilizados para
o tratamento de dislipidemia. Especial ênfase é dada às estatinas, as quais
apresentam uma história de sucesso, não somente na redução do colesterol
plasmático, mas também diminuindo os eventos cardiovasculares em
aproximadamente 25 a 50% e prolongando a vida em pessoas com risco
aumentado de doença vascular. Entretanto, alguns pacientes não as toleram,
enquanto outros não respondem ao tratamento. A evidência de que outros
fármacos que influenciam a dislipidemia melhoram os resultados clínicos é
menos segura do que para as estatinas, e tem havido contratempos, descritos
a seguir, que questionam a confiabilidade universal das alterações nas
concentrações de lipídios circulantes em resposta aos fármacos como
substitutos que predizem a melhora clínica. Na ausência de evidências
concretas de melhora clínica, outra classe de fármacos redutores de lipídios
permanece como a segunda linha às estatinas, havendo muitas “letras
miúdas” nesta seção.
ATEROGÊNESE
O ateroma é uma doença focal da íntima das artérias de tamanhos médio e
grande. As lesões evoluem durante décadas e, durante a maior parte desse
tempo, são clinicamente silenciosas; a ocorrência de sintomas sinaliza
doença avançada. As lesões pré-sintomáticas costumam ser difíceis de
detectar de maneira não invasiva, embora a ultrassonografia seja útil em
artérias acessíveis (p. ex., as carótidas). Alterações correlatadas, como
redução da complacência aórtica e a deposição de cálcio arterial, podem ser
detectadas determinando-se, respectivamente, a velocidade da onda do pulso aórtico e a calcificação das artérias coronárias. Não existiam bons
modelos animais até os camundongos transgênicos (ver Capítulo 8)
deficientes em apolipoproteínas ou receptores que desempenham papéis-
chave no metabolismo das lipoproteínas transformarem este cenário.
Contudo, a maior parte de nossos conhecimentos atuais sobre aterogênese
vem de epidemiologia e patologia humanas e de investigações clínicas.
Estudos epidemiológicos identificaram numerosos fatores de risco para
a doença ateromatosa. Alguns deles não podem ser alterados (p. ex., uma
história familiar de cardiopatia isquêmica),3 mas outros são modificáveis
(Tabela 24.1) e constituem alvos potenciais para medicamentos. Os ensaios
clínicos têm mostrado que a melhora dos fatores de risco pode reduzir as
consequências da doença ateromatosa. Muitos fatores de risco (p. ex.,
diabetes do tipo 2, dislipidemia, tabagismo) causam disfunção endotelial
(ver Capítulo 23), o que é evidenciado pela redução das respostas
vasodilatadoras à acetilcolina ou pelo aumento do fluxo sanguíneo (a
chamada dilatação mediada pelo fluxo), respostas que são inibidas por
fármacos que bloqueiam a síntese de óxido nítrico (NO) (ver Capítulo 20).
O endotélio sadio produz NO e outros mediadores que protegem contra
ateroma, de modo que é provável que os fatores metabólicos de risco
cardiovascular atuem causando disfunção epitelial.
A aterogênese envolve:
1. A disfunção endotelial, com alteração na biossíntese de NO (ver
Capítulo 21), predispõe à aterosclerose.
2. A lesão do endotélio disfuncional leva à expressão de moléculas de
adesão. Isso promove a fixação e a migração de monócitos do lúmen
para a íntima. As lesões têm predileção por regiões com distúrbios de
fluxo, como os pontos de origem dos ramos aórticos.
3. O colesterol com lipoproteína de baixa densidade (LDL) é transportado
para a parede do vaso. As células endoteliais e monócitos/macrófagos
geram radicais livres que oxidam o LDL (oxLDL), resultando em
peroxidação lipídica.
4. O oxLDL é captado por macrófagos por meio de receptores
“depuradores” (scavenger). Tais macrófagos são chamados de células
espumosas em virtude de seu aspecto histológico “espumoso”,
decorrente do acúmulo de lipídios no citoplasma, e são característicos
de ateroma. A captação de oxLDL ativa os macrófagos que liberam
citocinas pró-inflamatórias.
5. Acumulação subendotelial de células espumosas e de linfócitos T
formam estrias gordurosas.
6. Mecanismos protetores, por exemplo, a mobilização do colesterol da
parede da artéria e o seu transporte no plasma sob a forma de colesterol
com lipoproteína de alta densidade (HDL), denominado “transporte
reverso de colesterol”.
7. Liberação de citocinas e fator de crescimento por plaquetas ativadas,
macrófagos e células endoteliais, causando proliferação da musculatura
lisa e deposição de componentes do tecido conjuntivo. Essa resposta
inflamatória fibroproliferativa leva a uma densa capa fibrosa sobre um
centro rico em lipídios, e essa estrutura inteira compõe a placa
ateromatosa.
8. Ruptura da placa, formando um substrato para a trombose (ver Capítulo
25, Figuras 25.1 e 25.10). A presença de grande número de macrófagos
predispõe à ruptura da placa, enquanto o músculo liso vascular e as
proteínas da matriz estabilizam a placa.
Tabela 24.1 Fatores de risco modificáveis para doença