Rang e Dale: Farmacologia
Antagonismo competitivo
receptores de reserva. A existência de tais receptores não implica
subdivisão funcional do pool de receptores, mas apenas que o pool é
maior que o número necessário para evocar uma resposta completa.
Esse excesso de receptores em relação ao realmente necessário pode
parecer um desperdício de mecanismos biológicos. No entanto, é de fato
altamente eficiente, uma vez que um dado número de complexos do tipo
agonista-receptor, a que corresponde determinado nível de resposta
biológica, pode ser alcançado com uma concentração inferior de
hormônios ou de neurotransmissores do que se houvesse
disponibilidade de menos receptores. Assim, é possível uma economia
na secreção de hormônios ou transmissores, à custa da disponibilização
de mais receptores.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Embora um fármaco possa inibir a resposta de outro por diversos
mecanismos (p. 16), a competição em nível do receptor é particularmente
importante, tanto no laboratório quanto na clínica, em virtude das grandes
potência e especificidade que podem ser alcançadas.
Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista
(proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada
concentração deste é reduzida, pois o receptor só é capaz de receber uma
molécula de cada vez. No entanto, como os dois competem entre si, o
aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação
(e, portanto, a resposta do tecido). Nesse caso, diz-se que o antagonismo é
reversível (superável), em contraste com outros tipos de antagonismo (ver
adiante), em que o aumento da concentração do agonista não é capaz de
superar o efeito bloqueador. Uma análise teórica simples (p. 20) prevê que,
na presença de uma concentração fixa do antagonista, a curva log da concentração-efeito para o agonista desloca-se para a direita, sem nenhuma
mudança na inclinação ou no efeito máximo – que é a principal
característica do antagonismo competitivo (Figura 2.4A). O deslocamento é
expresso em termos de uma razão de dose, r (que é a razão pela qual a
concentração do agonista deve ser aumentada para restaurar dado grau de
resposta). A teoria prevê que a razão de dose aumenta linearmente com a
concentração do antagonista (p. 20). Essas previsões são frequentemente
corroboradas na prática (Figura 2.5A), fornecendo um método
relativamente simples para a determinação da constante de dissociação de
equilíbrio do antagonista (KB; Figura 2.5B). Exemplos de antagonismo competitivo são muito comuns em farmacologia. A superabilidade do
bloqueio do antagonista pode ser importante na prática, pois permite que o
efeito funcional do agonista seja restabelecido com o aumento em sua
concentração. Em outros tipos de antagonismo (como detalhado a seguir), o
bloqueio é geralmente insuperável.
As características marcantes do antagonismo competitivo são:
• Deslocamento da curva log da concentração-efeito do agonista para a
direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo (o
antagonismo pode ser ultrapassado se a concentração do agonista for
aumentada)
• Relação linear entre razão de dose do agonista e concentração do
antagonista
• Evidências de competição provenientes de estudos de ligação (binding).
Figura 2.4 Curvas hipotéticas de concentração-ocupação na presença de
antagonistas competitivos reversível (A) e irreversível (B). As concentrações estão normalizadas em relação às constantes de dissociação de equilíbrio, K (i. e., 1,0 corresponde a uma concentração igual a K e resulta em 50%). Observe que em (A) o aumento da concentração do agonista supera o efeito do antagonista reversível (i. e., o bloqueio é superável), de modo que a resposta máxima não se altera, enquanto em (B) o efeito de um antagonista irreversível é insuperável, e a ocupação total pelo agonista não pode ser atingida.
O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto por meio do qual
um fármaco pode reduzir o efeito de outro (ou de um mediador endógeno).
▼ As características do antagonismo competitivo reversível descritas
refletem o fato de as moléculas agonistas e antagonistas competitivas
não ficarem ligadas ao receptor, mas sim dissociarem-se e ligarem-se de
novo continuamente. A taxa de dissociação da molécula antagonista é
suficientemente elevada, de tal modo que, quando o agonista é
adicionado, rapidamente estabiliza-se um novo equilíbrio. Com efeito,
as moléculas agonistas são capazes de substituir as moléculas
antagonistas nos receptores quando o antagonista se desliga, embora
eles não possam, é claro, expulsar as moléculas antagonistas ligadas. O
deslocamento ocorre porque, ao ocupar uma proporção dos receptores
livres, o agonista reduz, de forma eficaz, a taxa de associação das
moléculas de antagonista; em consequência, a taxa de dissociação
temporariamente excede a de associação, e a ocupação total do
antagonista é reduzida.
Antagonismo competitivo irreversível
▼ Antagonismo competitivo irreversível (ou de não equilíbrio) ocorre
quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do agonista,
mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se dissocia, o
que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do antagonista
quando o agonista é adicionado.4
Os efeitos previstos para os antagonistas reversíveis e irreversíveis são
comparados na Figura 2.4.
Em alguns casos (Figura 2.6A), o efeito teórico é reproduzido com
precisão com o antagonista reduzindo a resposta máxima. No entanto, a
distinção entre o antagonismo competitivo reversível e o irreversível (ou
mesmo o antagonismo não competitivo) nem sempre é tão clara. Isso se
deve ao fenômeno dos receptores de reserva (p. 10); se a ocupação pelo
agonista necessária para produzir a resposta biológica máxima for muito
pequena (digamos, 1% do total de receptores), então é possível
bloquear, de modo irreversível, quase 99% dos receptores sem reduzir a
resposta máxima. O efeito da menor ocupação dos receptores pelo
antagonista será o de produzir um deslocamento paralelo da curva log
da concentração-efeito, que é indistinguível do observado no que diz
respeito ao antagonismo competitivo reversível (Figura 2.6B). Somente
quando a ocupação do antagonista exceder 99% a resposta máxima será
reduzida.
O antagonismo competitivo irreversível ocorre com fármacos que
contêm grupos reativos que formam ligações covalentes com o receptor.
Tais compostos são utilizados principalmente como ferramentas de
pesquisa para estudar a função dos receptores, e poucos são usados
clinicamente. Inibidores enzimáticos irreversíveis que agem de forma
semelhante são, no entanto, utilizados clinicamente e incluem fármacos
como ácido acetilsalicílico (ver Capítulo 27), omeprazol (ver Capítulo
31) e inibidores da monoamina oxidase (ver Capítulo 48).