Rang e Dale: Farmacologia
Sistema renina-angiotensina
Figura 23.3 Efeitos in vivo de um antagonista potente não peptídico dos receptores ETA e ETB da endotelina-1, Ro 46-2005, em três modelos animais. A. Prevenção de vasoconstrição renal pós-isquêmica pelo Ro 46-2005 em ratos. B. Prevenção da diminuição do fluxo sanguíneo cerebral pelo Ro 46-2005 após hemorragia subaracnoide (HSA) em ratos tratados com placebo (azul) ou com Ro 46-2005 (vermelho). C. Efeito do Ro 46-2005 administrado por via oral sobre a pressão arterial média em macacos-esquilo com depleção de sódio tratados com placebo (azul) ou doses crescentes de antagonista (vermelho: • < < ♦). (De Clozel, M. et al., 1993. Nature 365, 759-761.)
Papel do endotélio no controle do músculo liso vascular
• As células endoteliais liberam mediadores vasoativos incluindo a prostaciclina (PGI ), o NO 2
e fator(es) de hiperpolarização diferente(s), mas incompletamente caracterizado(s)
“EDHF” (vasodilatadores); e endotelina e agonistas do receptor de endoperóxido de
tromboxano (vasodilatadores)
• Muitos vasodilatadores (p. ex., acetilcolina e bradicinina) atuam por meio da produção
endotelial de NO. Este gás é derivado da arginina e é produzido quando a [Ca2+] aumenta
i
na célula endotelial ou quando aumenta a sensibilidade da NO sintase endotelial ao Ca2+
(ver Figura 21.3)
• O NO relaxa o músculo liso, aumentando a formação de GMPc
• A endotelina é um peptídio vasoconstritor potente e de ação prolongada, liberado de
células endoteliais por muitos fatores químicos e físicos. Não ca con nada aos vasos e
tem vários papéis funcionais.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
O sistema renina-angiotensina tem ação sinérgica com a divisão simpática
do sistema nervoso, aumentando, por exemplo, a liberação de norepinefrina
das terminações nervosas simpáticas. Estimula a secreção de aldosterona e desempenha um papel central no controle da eliminação de Na+ e do
volume de líquido, bem como do tônus vascular.
O controle da secreção de renina (Figura 23.4) é compreendido apenas
em parte. É uma enzima proteolítica que é secretada pelo aparelho
justaglomerular (ver Capítulo 30, Figura 30.2) em resposta a vários
estímulos fisiológicos, incluindo uma queda da pressão de perfusão renal ou
uma queda da concentração de Na+ no túbulo distal que é detectada pela
mácula densa (uma parte especializada do túbulo distal aposta ao aparelho
justaglomerular). A atividade nervosa simpática renal, os agonistas β-
adrenérgicos e a PGI2 estimulam diretamente a secreção de renina, enquanto a angiotensina II causa inibição em retroalimentação (feedback). O peptídio
natriurético atrial (ver Capítulo 22) também inibe a secreção de renina. A
renina é removida rapidamente do plasma. Atua sobre o angiotensinogênio
(uma globulina plasmática produzida no fígado), destacando um
decapeptídio, a angiotensina I.
A angiotensina I está inativa, mas é convertida pela ECA em um
octapeptídio, a angiotensina II, que é um potente vasoconstritor. A
angiotensina II é substrato para enzimas (aminopeptidases A e N) que
removem resíduos isolados de aminoácidos, dando origem,
respectivamente, à angiotensina III e à angiotensina IV (Figura 23.5). A
angiotensina III estimula a secreção de aldosterona e está envolvida na
sensação de sede. A angiotensina IV também tem ações distintivas,
provavelmente por intermédio de seu próprio receptor, incluindo a liberação
endotelial do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (ver Capítulo 25). Os
receptores para angiotensina IV têm distribuição característica, inclusive no
hipotálamo.
A ECA é uma enzima ligada à membrana na superfície de células
endoteliais e é particularmente abundante no pulmão, que tem uma vasta
superfície de endotélio vascular.5 A isoforma comum de ECA também está
presente em outros tecidos vascularizados, incluindo o coração, o cérebro, o
músculo estriado e os rins, e não se restringe às células endoteliais.
Consequentemente, pode ocorrer formação local de angiotensina II em
diferentes leitos vasculares, o que proporciona controle local independente
da angiotensina II veiculada pelo sangue. A ECA inativa a bradicinina (ver
Capítulo 19) e alguns outros peptídios. Isso pode contribuir para as ações
farmacológicas dos inibidores da ECA (IECA), como será discutido
adiante.
Figura 23.4 Controle da liberação e formação de renina e ação da angiotensina II.
São mostrados os pontos de ação dos fármacos que inibem a cascata. ECA, enzima conversora de angiotensina; AT , subtipo 1 do receptor de angiotensina II; PGI , 1 2 prostaglandina I . 2
Figura 23.5 Formação das angiotensinas I–IV a partir do N-terminal da proteína
precursora, o angiotensinogênio. Também é mostrada a angiotensina 17, que é um produto da ação da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) e de actinas opostas à angiotensina II.
Tabela 23.3 Classificação dos fármacos vasoativos de
ação indireta.
Local Mecanismo Exemplos Capítulo
Vasoconstritores
Liberação de norepinefrina
Tiramina 15
Nervos simpáticos
Bloqueiam captura de
Cocaína 15
norepinefrina
Angiotensina II
Endotélio Liberação de endotelina Este capítulo
(parcialmente)
Vasodilatadores
Nervos simpáticos Inibem a liberação de 18 Prostaglandina E , 2
norepinefrina guanetidina
15
Endotélio Liberação de óxido nítrico Acetilcolina, substância P 21
Sistema nervoso central Inibição vasomotora Anestésicos 42
Enzimas Inibição da ECA Captopril Este capítulo
▼ A ECA2, um homólogo da ECA, converte a angiotensina II em
angiotensina 1-7 (Ang 1-7), como mostrado na Figura 23.5. A Ang 1-7
atua no receptor Mas (um receptor acoplado à proteína G codificada
pelo oncogene MAS1), opondo-se aos efeitos da angiotensina II. A
ECA2 é amplamente expressa, incluindo em cardiomiócitos e células
endoteliais, e exerce um efeito potencialmente protetor contra a
insuficiência cardíaca. A ECA2 humana recombinante foi testada em
seres humanos sem efeitos adversos, ao mesmo tempo que diminuiu a
angiotensina II no plasma e aumentou a concentração de Ang 1-7. Para
uma revisão recente do potencial terapêutico de aumentar a ação da
ECA2/Ang 1-7 para a insuficiência cardíaca, ver Patel et al. (2016). A
ECA2 é expressa nas células de Leydig dos testículos, e os ratos machos
que não dispõem dessa isoforma da ECA apresentavam redução
acentuada da fertilidade. A ECA2 é insensível aos inibidores
convencionais da ECA.
As principais ações da angiotensina II são mediadas pelos receptores AT 1
e/ou AT , que pertencem à família dos receptores acoplados às proteínas G. 2
Os efeitos mediados pelos receptores AT incluem: 1