Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que afetam os receptores muscarínicos
Agonistas muscarínicos
■ Relações estrutura-atividade
Os agonistas muscarínicos, tomados como um grupo, são frequentemente
denominados parassimpatomiméticos, porque os principais efeitos que
produzem no animal inteiro se assemelham aos resultantes da estimulação
parassimpática. As estruturas de ésteres de colina e ACh relacionadas são
apresentadas na Tabela 14.3. Eles são agonistas, tanto de receptores
muscarínicos quanto nicotínicos, mas atuam de modo mais potente sobre os
muscarínicos (ver Figura 14.1). Atualmente, o betanecol, a pilocarpina e a
cevimelina são os principais utilizados na prática clínica.
Tabela 14.3 Agonistas muscarínicos.
Especi cidade pelo receptor
Hidrólise pela
Fármaco Estrutura Usos clínicos
acetilcolinesterase
Muscarínico Nicotínico
Acetilcolina +++ +++ +++ Nenhum
Carbacol ++ +++ – Nenhum
Metacolina +++ + ++ Nenhum
Betanecol a +++ – – Hipotonia da bexiga
e do trato
gastrintestinal
Muscarina b +++ – – Nenhum
Pilocarpina ++ – – Glaucoma
Oxotremorina ++ – – Nenhum
Síndrome de Sjögren
c (para aumento da
Cevimelina ++ – –
secreção salivar e
lacrimal)
a É necessário, primeiramente, assegurar-se de que não haja obstrução do colo da bexiga.
bCausa de um tipo de envenenamento por cogumelos.
cSeletivo para receptores M .
3
As características-chave da molécula da ACh importantes para sua
atividade são o grupo amônio quaternário, que contém uma carga positiva, e
o grupo éster, que apresenta uma carga negativa parcial e é suscetível à
hidrólise rápida pela colinesterase. As variantes da estrutura éster da colina
(ver Tabela 14.3) têm o efeito de reduzir a suscetibilidade do composto à
hidrólise pela colinesterase e de alterar a atividade relativa sobre os
receptores muscarínicos e nicotínicos.
O carbacol e a metacolina são hidrolisados de forma mais lenta pelas
colinesterases do que a ACh. São utilizados como ferramentas
experimentais. O betanecol, que é um híbrido dessas duas moléculas, é
resistente à hidrólise e seletivo para os receptores muscarínicos, sendo
ocasionalmente empregado na clínica (ver boxe usos clínicos, p. 184). A
pilocarpina é um agonista parcial e exibe alguma seletividade na
estimulação da secreção das glândulas sudoríparas, salivares, lacrimais e brônquicas e na contração do músculo liso da íris (ver adiante), com efeitos
modestos sobre o músculo liso gastrintestinal e o coração.
■ Efeitos dos agonistas muscarínicos
As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente
compreendidas quando se têm em mente as funções do sistema nervoso
parassimpático.
Efeitos cardiovasculares. Estes incluem diminuição de frequência e
débito cardíacos devido tanto ao reduzido ritmo cardíaco como a uma baixa
contração das aurículas (os ventrículos têm escassa inervação
parassimpática e baixa sensibilidade a agonistas muscarínicos). Também
ocorre vasodilatação generalizada (mediada pelo óxido nítrico, NO; ver
Capítulo 21) e, em combinação com um baixo débito cardíaco, produz uma
queda acentuada da pressão arterial (ver Figura 14.1). A regulação
parassimpática do coração é abordada no Capítulo 22 (ver Figura 22.7).
Efeitos sobre a musculatura lisa. O músculo liso geralmente se contrai
em uma resposta direta aos agonistas muscarínicos, por oposição ao seu
efeito indireto por intermédio do NO no músculo liso vascular. A atividade
peristáltica do trato gastrintestinal aumenta, o que pode causar dor em
cólica, e a bexiga e o músculo liso dos brônquios também se contraem.
Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica.
Os agonistas muscarínicos estimulam as glândulas exócrinas. O efeito
combinado da secreção brônquica com a constrição dos brônquios pode
interferir na respiração. A metacolina é utilizada como um agente inalado
irritante no estudo da resposta das vias respiratórias.
Efeitos oculares. Os efeitos oculares dos agentes muscarínicos são
clinicamente importantes. Os nervos parassimpáticos que se dirigem para os
olhos inervam o músculo constritor da pupila, cujas fibras estão dispostas concentricamente na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a curvatura do
cristalino (Figura 14.5). A contração do músculo ciliar em resposta à
ativação dos receptores muscarínicos traciona o corpo ciliar para a frente e
para dentro e, como consequência, relaxa a tensão sobre o ligamento
suspensor do cristalino, possibilitando que o cristalino fique mais abaulado
e que sua distância focal fique reduzida. Esse reflexo parassimpático é,
portanto, necessário para que ocorra a acomodação dos olhos no momento
em que se quer observar algo de perto. O músculo constritor da pupila é
importante não só pelo fato de ajustar a pupila em resposta a alterações na
intensidade da luz, mas também porque regula a pressão intraocular. O
humor aquoso é secretado lenta e continuamente pelas células do epitélio
que cobre o corpo ciliar e drena para o canal de Schlemm (ver Figura 14.5),
que corre ao redor do olho, próximo à margem externa da íris. Em geral, a
pressão intraocular é de 10 a 15 mmHg acima da atmosférica, o que
mantém o olho ligeiramente distendido. A pressão intraocular
anormalmente elevada (que conduz ao glaucoma) lesa o olho, e é uma das
causas mais comuns de cegueira passível de prevenção. No glaucoma
agudo, a drenagem do humor aquoso é obstruída quando a pupila se dilata,
porque uma prega de tecido da íris oclui o ângulo de drenagem, causando
elevação da pressão intraocular. Nessas circunstâncias, a ativação do
músculo constritor da pupila pelos agonistas muscarínicos reduz a pressão
intraocular, ao passo que em indivíduos saudáveis apresenta pouco efeito
sobre a pressão intraocular. Os fármacos usados no tratamento do glaucoma
estão resumidos na Tabela 14.4.
Além desses efeitos periféricos, os agonistas muscarínicos que penetram
na barreira hematencefálica produzem efeitos centrais acentuados como
resultado da ativação dos receptores muscarínicos (principalmente M1) do cérebro. Esses efeitos incluem tremores, hipotermia e aumento da atividade
locomotora (ver também Capítulo 41 para os efeitos dos inibidores de
colinestares na melhora da cognição na doença de Alzheimer).
■ Usos clínicos
Atualmente, existem poucos usos importantes para os agonistas
muscarínicos (embora haja a esperança de que novos agentes mais seletivos
possam mostrar-se úteis em diferentes distúrbios do SNC). Os usos clínicos
atuais estão resumidos no boxe usos clínicos (p. 184).
Antagonistas muscarínicos
Os antagonistas dos mAChR (fármacos parassimpatolíticos; Tabela 14.5)
são antagonistas competitivos, cujas estruturas químicas geralmente contêm
grupos éster e grupos básicos na mesma proporção encontrada na ACh, mas
apresentam um grupo aromático volumoso em vez do grupo acetil. Os dois
compostos de ocorrência natural, a atropina e a hioscina (também
conhecida como escopolamina), são alcaloides encontrados em plantas
solanáceas. A beladona (Atropa belladonna) contém principalmente
atropina, enquanto o estramônio, ou figueira-do-inferno (Datura
stramonium), contém, sobretudo, hioscina. São compostos de amônio
quaternário suficientemente lipossolúveis para serem facilmente absorvidos
no intestino ou no saco conjuntival e, vale destacar, para atravessar a
barreira hematencefálica. Os análogos que contenham grupos de amônio
quaternário em vez de grupos terciários apresentam ações periféricas muito
semelhantes às da atropina; no entanto, devido à exclusão cerebral, não
apresentam ações centrais. Exemplos clinicamente importantes incluem
butilbrometo de hioscina e propantelina. Outros antagonistas
muscarínicos utilizados na prática clínica são descritos a seguir.
Figura 14.5 Desenho da câmara anterior do olho, mostrando a via de drenagem do
humor aquoso.
Tabela 14.4 Fármacos que reduzem a pressão intraocular.
Fármacoa Mecanismo Observações Capítulo
Administrado como colírio, mas pode
Antagonista de receptor β-
Timolol, carteolol ainda causar efeitos adversos sistêmicos: 15
adrenérgico
bradicardia, broncoconstrição
A acetazolamida é administrada por via
sistêmica
Os efeitos adversos incluem diurese, perda
Acetazolamida, Inibidor da anidrase de apetite, formigamento, neutropenia 30 dorzolamida carbônica
A dorzolamida é utilizada em colírio
Os efeitos adversos incluem gosto amargo
e sensação de queimação
Clonidina, apraclonidina Antagonista de receptor α- Utilizadas como colírio 15 2
adrenérgico
Latanoprosta Análogo de prostaglandina Pode alterar a pigmentação da íris 18
Pilocarpina Agonista muscarínico Utilizada como colírio Este capítulo
Utilizada como colírio
Ecotiopato Anticolinesterásico Este capítulo
Pode causar espasmos musculares e efeitos
sistêmicos
a Os fármacos mais importantes estão indicados em negrito.
Tabela 14.5 Antagonistas muscarínicos.a
Composto Propriedades farmacológicas Observações
Alcaloide da beladona
Antagonista não seletivo Principais efeitos colaterais: retenção urinária,
boca seca, visão turva
Atropina Bem absorvido VO
A dicicloverina (diciclomina) é similar e é
Estimulante do SNC
empregada principalmente como agente
antiespasmódico
Alcaloide da beladona (também conhecido como
Similar à atropina hioscina)
Escopolamina
Depressor do SNC Causa sedação; os outros efeitos colaterais são
similares aos da atropina
Similar à atropina, mas muito pouco absorvido e Derivado de amônio quaternário
Butilbrometo de não tem efeitos sobre o SNC
escopolamina Fármacos similares englobam metonitrato de
Ação bloqueadora ganglionar signi cativa atropina, propantelina
Tiotrópio Similar ao metonitrato de atropina Composto de amônio quaternário
Não inibe a depuração mucociliar dos brônquios O ipratrópio é similar
Similar à atropina
Tropicamida –
Pode elevar a pressão intraocular
Ciclopentolato Similar à tropicamida –
Utilizada no tratamento de bexiga hiperativa e
na incontinência urinária associada. Provoca
Darifenacina Seletiva para receptores M3
poucos efeitos adversos quando comparada com
os antagonistas muscarínicos não seletivos
Outros antagonistas muscarínicos não seletivos em uso clínico, com atividade e efeitos colaterais semelhantes, incluem
oxibutinina, tolterodina, fesoterodina, solifenacina e tróspio – um exemplo de desenvolvimento “eu também” das companhias
farmacêuticas.
a Ver as estruturas químicas em Southan et al. (2016).
SNC, sistema nervoso central.
Usos clínicos dos agonistas muscarínicos e agentes relacionados
• O colírio de pilocarpina leva à constrição das pupilas (miose) e vem sendo utilizado para
o tratamento de glaucoma (aumento da pressão intraocular)
• A pilocarpina ou o agonista seletivo de M3 cevimelina podem ser utilizados para
aumentar a produção da secreção salivar e lacrimal em pacientes com boca ou olhos secos
(p. ex., após irritação, ou em pacientes com lesão autoimune de glândulas salivares ou
lacrimais, como na síndrome de Sjögren)
• O betanecol ou a distigmina (um inibidor de colinesterase) são agora raramente
utilizados como laxativos estimulantes ou para estimular o esvaziamento da bexiga.
■ Efeitos dos antagonistas muscarínicos Todos os antagonistas muscarínicos produzem efeitos periféricos
semelhantes, embora alguns mostrem certo grau de seletividade, por
exemplo, para o coração ou para a bexiga, o que reflete a heterogeneidade
existente entre os receptores muscarínicos da ACh.
Os principais efeitos da atropina são:
Inibição de secreções. As glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e
sudoríparas são inibidas por doses muito baixas de atropina, e essa inibição
deixa os olhos, a pele e a boca desconfortavelmente secos. A secreção
gástrica é apenas discretamente reduzida. A depuração mucociliar que
ocorre no interior dos brônquios é inibida, de modo que secreções residuais
tendem a se acumular nos pulmões. O ipratrópio não provoca esse efeito.
Efeitos sobre a frequência cardíaca. A atropina causa taquicardia por
meio do bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos. A taquicardia é
moderada, até 80 a 90 bpm em humanos, uma vez que não tem efeito sobre
o sistema simpático, apenas inibição do tônus parassimpático tônico. A
taquicardia é mais pronunciada em indivíduos jovens, nos quais o tônus
vagal durante o repouso é mais acentuado; com frequência, está ausente em
idosos. Em doses muito baixas, a atropina causa bradicardia paradoxal,
possivelmente como consequência de uma ação central. A pressão arterial e
a resposta do coração aos exercícios físicos não são afetadas.
Efeitos oculares. A administração de atropina torna a pupila dilatada
(midríase) e não responsiva à luz. O relaxamento do músculo ciliar causa
paralisia de acomodação (cicloplegia); por esse motivo, a visão para perto
fica comprometida. A pressão intraocular pode subir; embora isso não seja
importante para os indivíduos normais, é problemático para os pacientes
que sofrem de glaucoma de ângulo estreito devido ao comprometimento da
drenagem do humor aquoso no canal de Schlemm (ver anteriormente). O
ciclopentolato e a tropicamida são aminas terciárias com atividade antagonista muscarínica, desenvolvidos para a utilização oftálmica e
administrados como colírios para facilitar a fundoscopia (observar o fundo
do olho com um oftalmoscópio, uma parte fundamental do exame
oftálmico).
Efeitos sobre o trato gastrintestinal. A atropina inibe a motilidade
gastrintestinal, mas essa inibição ocorre somente com doses maiores que as
que desencadeiam os outros efeitos listados, e não é completa. Isso acontece
porque os transmissores excitatórios, com exceção da ACh, são importantes
para o funcionamento normal do plexo mioentérico (ver Capítulo 13). Os
fármacos semelhantes à atropina, como o butilbrometo de hioscina (um
agente de amônio quaternário com atividade antimuscarínica), apresentam
atividade antiespasmódica intestinal, sendo utilizados no controle
sintomático em patologias nas quais ocorre espasmo gastrintestinal, bem
como nos exames imaginológicos gastrintestinais, de forma a melhorar a
resolução. A pirenzepina, em virtude de sua seletividade para receptores
M1, inibe a secreção ácida do estômago em doses que não afetam outros sistemas.
Efeitos sobre outros músculos lisos. A atropina provoca o relaxamento
da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos biliar e urinário. A
broncoconstrição reflexa (p. ex., que ocorre durante a anestesia) é impedida
pela atropina, ao passo que a broncoconstrição causada por mediadores
locais, como a histamina e os leucotrienos (p. ex., na asma; ver Capítulo
29), não é afetada. O ipratrópio e o tiotrópio, agentes de amônio
quaternário com atividade antimuscarínica, são utilizados para inalação
como broncodilatadores (ver Capítulo 29). O músculo liso dos tratos biliar e
urinário é apenas levemente afetado em indivíduos normais, provavelmente
porque outros transmissores além da ACh (ver Capítulo 13) são importantes
nesses órgãos; contudo, a atropina e os fármacos semelhantes comumente precipitam o aparecimento da retenção urinária em homens idosos com
hipertrofia prostática. A oxibutinina, a tolterodina e a darifenacina
(seletivos para M 3) atuam na bexiga inibindo a micção, sendo utilizados no tratamento de bexiga hiperativa. Produzem efeitos adversos típicos dos
antagonistas muscarínicos, como xerostomia, obstipação e visão turva, mas
de forma menos grave do que a observada com os fármacos menos
seletivos.
Efeitos sobre o SNC. A atropina produz principalmente efeitos
excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquietação; já doses
mais altas provocam agitação e desorientação. No envenenamento pela
atropina, que ocorre em crianças pequenas que ingerem bagas de beladona,
a excitação e a irritabilidade acentuadas provocam hiperatividade e
elevação considerável da temperatura corporal, que é intensificada pela
perda da secreção de suor. Esses efeitos centrais são o resultado da inibição
dos mAChR no cérebro, sendo menos marcante ou ausente no caso dos
agentes de amônio quaternário, como o brometo de hioscina, a propantilina,
o ipratrópio e o tiotrópio, que apresentam acesso limitado para além da
barreira hematencefálica. Os efeitos centrais dos antagonistas muscarínicos
são opostos pelos fármacos anticolinérgicos como a fisostigmina, utilizada
no tratamento do envenenamento por atropina. A hioscina em baixas doses
provoca sedação significativa, mas apresenta efeitos semelhantes aos da
atropina em baixa dose. Além disso, apresenta efeitos antieméticos centrais,
sendo utilizada na profilaxia do enjoo do movimento. Os antagonistas
muscarínicos também afetam o sistema extrapiramidal, reduzindo os
movimentos involuntários e a rigidez de pacientes com doença de
Parkinson (ver Capítulo 41) e neutralizando os efeitos colaterais
extrapiramidais de muitos fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 47).
Fármacos que atuam nos receptores muscarínicos
Agonistas muscarínicos
• Compostos importantes compreendem a acetilcolina, o carbacol, a metacolina, a
muscarina e a pilocarpina. Apresentam diferenças quanto à seletividade
muscarínica/nicotínica e quanto à suscetibilidade à colinesterase
• Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação (dependente de endotélio), que
provocam queda da pressão arterial; contração da musculatura lisa das vísceras (intestino,
bexiga, brônquios etc.); secreções exócrinas (p. ex., salivação); constrição da pupila e
contração do músculo ciliar, que provocam diminuição da pressão intraocular
• O principal uso é no tratamento do glaucoma (especialmente a pilocarpina)
• A maioria dos agonistas utilizados na terapia, atualmente, apresenta baixa seletividade de
subtipo de receptor; a cevimelina, um agonista seletivo M3, é uma exceção
• Os moduladores alostéricos positivos oferecem perpectivas para mais agentes clínicos
seletivos.
Antagonistas muscarínicos
• Os principais fármacos são a atropina, o butilbrometo de hioscina, o ipratrópio, o
tiotrópio e a pirenzepina
• Os principais efeitos são inibição de secreções; taquicardia, dilatação da pupila e paralisia
de acomodação; relaxamento da musculatura lisa (intestino, brônquios, trato biliar e
bexiga); inibição da secreção ácida do estômago (sobretudo a pirenzepina); efeitos sobre
o sistema nervoso central (principalmente efeitos excitatórios com a atropina; sedativos,
inclusive amnésia, com a hioscina), além de efeitos antiemético e antiparkinsoniano.
■ Usos clínicos Os principais usos dos antagonistas muscarínicos estão resumidos no boxe