Rang e Dale: Farmacologia
Eliminação dos fármacos expressa por meio da depuração
A taxa de eliminação total de um fármaco por todas as vias (CLtot) é o parâmetro farmacocinético fundamental que descreve a eliminação dos
fármacos. É definido como o volume de plasma que contém o fármaco
removido do corpo por unidade de tempo. Por isso, é expresso como
volume por unidade de tempo (p. ex., ml/min ou l/h). A depuração renal
(CL ren), um componente importante da CLtot, foi apresentada no Capítulo 10.
A eliminação total de um fármaco (CL tot) é a soma das taxas de eliminação de cada mecanismo envolvido na eliminação de um fármaco,
normalmente depuração renal (CL ren) e depuração metabólica (CLmet), mais outras vias adicionais de eliminação (fezes, respiração etc.). Relaciona a
taxa de depuração de um fármaco (em unidades de massa/unidade tempo)
com a concentração plasmática, Cp:
A depuração de um fármaco pode ser determinada para um único
indivíduo pela medida da concentração plasmática do fármaco (p. ex., em
mg/l) em intervalos preestabelecidos durante uma infusão intravenosa
constante (p. ex., fornecendo X mg do fármaco por hora), até que um estado
de equilíbrio seja alcançado (Figura 11.1A). No estado de equilíbrio, a taxa
de entrada no organismo é igual à taxa de eliminação, assim:
Reorganizando essa equação:
em que Ceq é a concentração plasmática no estado de equilíbrio e CLtot está em unidades de volume/tempo (l/h no exemplo dado).
Para muitos fármacos, a depuração em um dado indivíduo é
independente da dose (pelo menos para as doses usadas terapeuticamente –
mas consulte a seção sobre cinética de saturação adiante para ver as
exceções). Logo, o conhecimento da depuração possibilita calcular
velocidade de administração necessária para atingir a concentração
plasmática no estado de equilíbrio (“alvo”) desejada, a partir da Equação
11.2.
Figura 11.1 Curvas de concentração plasmática de fármaco versus tempo. A. Durante uma infusão intravenosa constante a uma velocidade de X mg/h, indicada pela barra horizontal, a concentração plasmática (C) vai de zero ao valor de estado de equilíbrio (C ); quando a infusão é interrompida, C declina em direção a zero. B. Após uma eq
administração intravenosa em bolus (Q mg), a concentração plasmática aumenta abruptamente e então se reduz em direção a zero. C. Dados de (B) plotados com a concentração plasmática em escala logarítmica. A linha reta indica que a concentração declina exponencialmente. A extrapolação para a ordenada no tempo zero fornece uma estimativa de C , a concentração no tempo zero e, consequentemente, de V , o volume de 0 d distribuição.
CLtot também pode ser estimada pela medida da concentração plasmática em intervalos estabelecidos a partir de uma única dose
intravenosa em bolus de, digamos, Q mg (Figura 11.1B):
em que AUC 4 0-∞ corresponde à área sob a curva inteira relacionando Cp com
o tempo após a dose em bolus administrada no tempo t = 0. AUC0-∞ fornece a medida integrada de exposição do tecido ao fármaco em unidades de
tempo, multiplicadas pela concentração do fármaco. Em conjunto com Cmáx, informa os efeitos do fármaco, desejados e tóxicos, sendo importante para
antecipar os possíveis efeitos nos humanos daqueles observados durante os
experimentos farmacológicos e toxicológicos em animais. Por outro lado,
permite antecipar como os efeitos em pacientes com doenças que afetam a
função renal ou hepática diferem dos observados em indivíduos voluntários
saudáveis. Nos ensaios clínicos de primeira fase, essas medições da
exposição aos fármacos são determinadas em cada nível de dose, e o
protocolo inclui “regras de interrupção” de modo a evitar incrementos de
dose que tenham provocado toxicidade durante os experimentos animais.
Consulte o Capítulo 9, e Birkett, 2010, para uma explicação mais completa.