Rang e Dale: Farmacologia
Enfoques terapêuticos
Doença de Alzheimer
• A DA é uma demência relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a
infartos cerebrais As principais características patológicas da DA compreendem placas
amiloides, agregados neuro brilares e perda de neurônios (particularmente neurônios
colinérgicos na parte basal do prosencéfalo)
• As placas amiloides consistem em agregados de fragmentos Aβ do PPA, uma proteína
normal da membrana neuronal, produzida pela ação das β e γ-secretases. A DA está
associada à formação excessiva de Aβ, resultando em neurotoxicidade
• A DA familiar (rara) resulta de mutações no gene PPA ou nos genes da pré-senilina
(envolvidos na função da γ-secretase), ambos causando aumento da formação de Aβ
• Mutações na lipoproteína ApoE4 aumentam o risco de desenvolvimento de DA,
provavelmente por interferirem na depuração de Aβ
• Os agregados neuro brilares compreendem agregados intracelulares de uma forma
altamente fosforilada de uma proteína neuronal normal (Tau). A Tau hiperfosforilada e a
Aβ atuam sinergicamente para causar a neurodegeneração
• Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos responda por muitas das de ciências de
aprendizado e da memória na DA.
ENFOQUES TERAPÊUTICOS
Atualmente, os inibidores da colinesterase (ver Capítulo 14) e a memantina
são os únicos fármacos aprovados para o tratamento da DA. Nenhum
tratamento novo foi introduzido desde 2003, apesar da investigação
intensiva sobre as causas subjacentes da doença e do imenso investimento
no desenvolvimento de fármacos. Desvendar os mecanismos de
neurodegeneração na DA ainda não resultou em terapias capazes de retardá-
la e, tendo ocorrido alguns fracassos espetaculares em dispendiosos ensaios clínicos com novos fármacos, o otimismo sobre uma nova terapia efetiva
mesmo ao virar da esquina está se desvanecendo.
Inibidores da colinesterase
A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado para o tratamento da DA; no
entanto, sua utilização foi descontinuada em virtude de sua
hepatotoxicidade e da subsequente disponibilidade de outros agentes
anticolinesterase. Compostos posteriores incluem donepezila, rivastigmina
e galantamina (Tabela 41.2). Os ensaios clínicos mostraram melhora
modesta nos testes da memória e cognição, mas sem efeito sustentado na
progressão da doença ou melhora em outras medidas comportamentais ou
psicológicas que afetam a qualidade de vida.
Outros fármacos apontados para a melhora da função colinérgica que
estão sendo investigados incluem outros inibidores da colinesterase e uma
variedade de agonistas dos receptores muscarínicos e nicotínicos. Até
agora, a falta de seletividade dos agonistas muscarínicos ortostéricos tem
impedido a sua utilização no tratamento de doenças do SNC devido à
incidência de efeitos adversos, mas há esperança quanto ao
desenvolvimento de moduladores positivos alostéricos (ver Capítulo 3) que
sejam seletivos (p. ex., aos receptores M 1).
Memantina
O outro fármaco aprovado no tratamento da DA é a memantina, um
antagonista oralmente ativo dos receptores NMDA. Foi originalmente
apresentado como um fármaco antiviral e reapresentado como um inibidor
potencial da excitotoxicidade. Surpreendentemente, produz uma ligeira
melhora cognitiva nas formas moderadas e graves da DA, mas não aparenta
ter efeitos de neuroproteção. Provavelmente funciona por meio da inibição seletiva da ativação excessiva e patológica do receptor NMDA, ao mesmo
tempo que preserva mais ativação fisiológica. Apresenta meia-vida
plasmática longa, e os efeitos adversos incluem dores de cabeça, tonturas,
sonolência, constipação intestinal, falta de ar e hipertensão, bem como uma
série de outros efeitos menos comuns. O potencial de outros fármacos que
atuam como agonistas ou moduladores alostéricos nos receptores NMDA
na melhora da cognição é discutido em Collingridge et al. (2013).
Tabela 41.2 Inibidores da colinesterase usados no
tratamento da doença de Alzheimer.a
Duração da ação e Principais efeitos
Fármaco Tipo de inibição Notas
dosagem colaterais
Seletivo para AChE, Cerca de 24 horas 1 Efeitos adversos
Donepezila –
SNC vez/dia, dosagem oral colinérgicos leves
Os efeitos adversos Aumento gradual da
Cerca de 8 horas Duas colinérgicos tendem a dose para minimizar
Rivastigmina Seletivo para SNC vezes/dia, dosagem diminuir com a os efeitos colaterais
oral continuação do Disponível em adesivo
tratamento transdérmico
Afeta tanto AChE
quanto BuChE Reforça
Cerca de 8 horas Duas
também a ativação do Poucos efeitos
Galantamina vezes/dia, dosagem –
receptor nicotínico da adversos
oral
acetilcolina por um
mecanismo alostérico
a Nível similar de benefício clínico para todos os fármacos. Sem evidências clínicas de retardo no processo patológico, embora
testes em animais sugiram a diminuição da Aβ e da formação de placas por um mecanismo não relacionado com a inibição da
colinesterase.
AChE, acetilcolinesterase; BuChE, butirilcolinesterase; SNC, sistema nervoso central.
Usos clínicos de fármacos na demência
• Os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas NMDA melhoram de forma
detectável o comprometimento cognitivo nos ensaios clínicos, porém apresentam efeitos
adversos signi cativos e são de uso clínico limitado. Eles não foram capazes de retardar a
neurodegeneração
• A e cácia é monitorada periodicamente em cada paciente, e a administração é continuada
apenas quando se acredita que o fármaco esteja agindo quando se julga que seu efeito,
retardando a deterioração funcional e cognitiva, supere os efeitos adversos.
Inibidores da acetilcolinesterase
• Donepezila, galantamina, rivastigmina.Efeitos adversos colinérgicos podem ser um
problema
• Usados na DA de leve a moderada. Antagonistas do receptor NMDA
• Por exemplo: memantina(ver Capítulo 39)
• Usados na DA de moderada a grave.
■ Desenvolvimento futuro de fármacos
▼ Para a maioria das alterações discutidas neste capítulo, incluindo a
DA, o “cálice sagrado”, que até então nos escapa, seria um fármaco que
retardasse a neurodegeneração. Embora tenham sido identificados
vários alvos bem caracterizados, tais como a formação de Aβ pelas β e
γ-secretases, a agregação Aβ e a neurotoxicidade pela Aβ, em conjunto
com uma variedade de modelos animais transgênicos de DA nos quais
os compostos podem ser testados, os subsequentes ensaios clínicos dos
fármacos que têm por alvo estes processos têm sido desanimadores.