Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos usados no tratamento de anemias hemolíticas
mediada pelo complemento. Além da anemia, os pacientes com HPN
sofrem de outros problemas, incluindo trombose, crises de dor
abdominal e hipertensão pulmonar (ver Capítulo 23).
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DE ANEMIAS
HEMOLÍTICAS
A hidroxicarbamida (também conhecida como hidroxiureia) é um
fármaco citotóxico que vem sendo utilizado há décadas para reduzir a
contagem de plaquetas e eritrócitos em pacientes com policitemia rubra
vera (uma anomalia mieloproliferativa que afeta principalmente a linhagem
de eritrócitos) ou para o tratamento de leucemia mieloide crônica. É, ainda,
utilizada na anemia das células falciformes, reduzindo a frequência de
crises dolorosas (Charache et al., 1995; Wang et al., 2011; Weatherall,
2011).
■ Mecanismo de ação
A hidroxicarbamida inibe a síntese de DNA por inibição da ribonucleotídio
redutase e é específica para a fase S (ver Capítulo 6). Aumenta a
hemoglobina F circulante, enquanto reduz a hemoglobina S. O metabolismo
da hidroxicarbamida gera óxido nítrico, que pode contribuir para seu efeito
benéfico na doença falciforme. Parte do seu efeito benéfico na redução das
crises dolorosas pode estar relacionado aos efeitos anti-inflamatórios
secundários à sua ação citotóxica.
■ Administração e efeitos adversos
A hidroxicarbamida é administrada oralmente 1 vez/dia em uma dose diária
mais baixa do que a utilizada para o tratamento de doenças malignas; doses
reduzidas são utilizadas em pacientes com função renal comprometida. A contagem de elementos figurados do sangue e a hemoglobina F são
monitoradas, e a dose é ajustada apropriadamente. Uma vez estabilizadas, o
tratamento pode ser mantido indefinidamente.
Figura 26.4 Efeito do eculizumabe em pacientes com hemoglobinúria paroxística
noturna (HPN). A. Efeito na atividade da lactato desidrogenase (LDH) plasmática, um indicador de hemólise. A linha tracejada horizontal mostra o limite superior da atividade normal. A seta mostra o nível basal no ensaio (n = 44 no grupo placebo, n = 43 no grupo eculizumabe, p < 0,001). B. Curvas de Kaplan-Meier para o tempo da primeira transfusão durante o tratamento para os mesmos pacientes mostrados em (A) (p < 0,001). (Redesenhada de Hillmen et al., 2006.)
Os efeitos adversos mais comuns são mielossupressão, náuseas e
rashes. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade e potenciais
efeitos adversos sobre a espermatogênese. Quando utilizada para tratar
doenças malignas, existe risco aumentado de malignidades secundárias,
mas tal não foi observado ao tratar os pacientes com anemia das células
falciformes.
O eculizumabe, licenciado para o tratamento da HPN, é um anticorpo
monoclonal humanizado que bloqueia o terminal da proteína C5 do
complemento (ver Capítulo 18). Em um estudo duplo-cego, randomizado e
controlado em 87 pacientes, o tratamento com eculizumabe reduziu
dramaticamente a hemólise e a necessidade de transfusões durante 6 meses
de tratamento (Figura 26.4). Os pacientes têm de receber vacinação
meningocócica antes do tratamento. Este é administrado por infusão
intravenosa, semanalmente por 4 semanas, e depois aproximadamente a
cada 2 semanas. Os efeitos adversos graves incluem infecção,
principalmente infecção meningocócica, mas são incomuns. Os efeitos
adversos mais comuns são cefaleias e lombalgias.
Na maioria das formas de anemia hemolítica o tratamento é sintomático
(p. ex., analgesia nas crises dolorosas em pacientes com anemia falciforme)
e de suporte (p. ex., atenção ao balanço hídrico, terapia com oxigênio,
transfusão sanguínea quando essencial, tratamento da sobrecarga de ferro,
fornecimento adequado de ácido fólico para suportar a renovação
aumentada dos eritrócitos e, em alguns casos, antibióticos e imunização). A
anemia hemolítica aguda associada a autoanticorpos pode responder ao
tratamento com glicocorticoides (ver Capítulo 34).
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Geral Fishbane, S., 2009. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemia correction: a new
perspective. Kidney Int. 75, 358–365.
Fishman, S.M., Christian, P., West, K.P., 2000. The role of vitamins in the prevention and control of
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Kurzrock, R., 2005. Thrombopoietic factors in chronic bone marrow failure states: the platelet
problem revisited. Clin. Cancer Res. 11, 1361–1367. (Progresso lento, ver Li et al. adiante)
Ferro e deficiência de ferro
Andrews, N.C., 1999. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med. 341, 1986–1995. Provan, D., Weatherall, D., 2000. Red cells, II: acquired anaemias and polycythaemia. Lancet 355,
1260–1268.
Toh, B.H., van Driel, I.R., Gleeson, P.A., 1997. Pernicious anaemia. N. Engl. J. Med. 337, 1441–
1448. (Imunopatogenese de anemia perniciosa; figuras excelentes)
EPO e aplasia eritrocítica pura
Berns, J.S., 2013. Pure red cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies.
http://www.uptodate.com/contents/pure-red-cell-aplasia-due-to-anti-erythropoietin-antibodies.
Kuhlmann, M., Marre, M., 2010. Lessons learned from biosimilar epoietins and insulins. Br. J. Diab.
Vasc. Dis. 10, 90–97.
Locatelli, F., Del Vecchio, L., Pozzoni, P., 2007. Pure red-cell aplasia “epidemic” – mystery
completely revealed? Perit. Dial. Int. 27 (Suppl. 2), S303–S307.
Fatores estimulantes de colônias
Lieschke, G.J., Burges, A.W., 1992. Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte–
macrophage colony-stimulating factor. N. Engl. J. Med. 327, 1–35, 99–106. (Revisões
abrangentes que valem a pena ser lidas)
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and expansion. Semin. Hematol. 44, 193–202.
Anemias hemolíticas
Charache, S., Terrin, M.L., Moore, R.D., et al., 1995. Effect of hydroxyurea on the frequency of
painful crises in sickle-cell-anemia. N. Engl. J. Med. 332, 1317–1322. (Teste importante,
aleatório [randomizado] e controlado que evidencia a eficácia e a segurança após um
acompanhamento médio de 21 meses)
Hillmen, P., Young, N.S., Schubert, J., et al., 2006. The complement inhibitor eculizumab in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N. Engl. J. Med. 355, 1233–1243. (Eculizumabe é uma
terapia eficaz para HPN)
Schaer, D.J., Buehler, P.W., Alayash, A.I., Belcher, J.D., Vercellotti, G.M., 2013. Hemolysis and free
hemoglobin revisited: exploring hemoglobin and hemin scavengers as a novel class of therapeutic
proteins. Blood 121, 1276–1284.
Wang, W.C., Ware, R.E., Miller, S.T., et al., 2011. for the BABY HUG investigators.
Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised,
controlled trial (BABY HUG). Lancet 377, 1663–1672. (Ensaio clínico de referência em
crianças)
Weatherall, D.J., 2011. Hydroxycarbamide for sickle-cell anaemia in infancy. Lancet 377, 1628–
1630. (Bom artigo sobre o conhecimento e os mecanismos da hidroxicarbamida)
Trombopoetina e trombocitopenia prolongada
Li, J., Yang, C., Xia, Y., et al., 2001. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to
thrombopoietin. Blood 98, 3241–3248.
____________
1 Cada gestação “custa” à mãe 680 mg de ferro, o equivalente a 1.300 mℓ de
sangue, em razão das demandas fetais adicionadas às necessidades da
expansão do volume sanguíneo e da perda de sangue no parto.
2 O “diabetes bronzeado” – em que a sobrecarga crônica de ferro é tratada
por meio de hemorragias repetidas, um dos poucos usos modernos desse
que já foi um “remédio” quase universal; a policitemia vera é outra
(causada por mutações nos precursores de eritrócitos que aumentam a sua
proliferação).
3 ”Combinada” porque tanto a coluna lateral como a dorsal da medula são
afetadas, gerando sintomas tanto motores quanto sensitivos.
4 Pelo menos em países anglo-saxônicos; na França, são oralmente
administradas altas doses de vitamina B para alcançar a absorção 12 suficiente para a eficácia terapêutica, apesar da ausência de fator intrínseco.
Qualquer método é uma melhora da “dieta do fígado” de Minot e Murphy,
criada em 1925, que exigia o consumo de enormes quantidades de fígado
cru! – não importa quão ruim seja o sabor da vitamina B , tem que ser 12 melhor que isso!
5 Essa é a totalidade do genoma replicado fielmente pelo menos por 200
milhões de novas células sanguíneas todos os minutos – o corpo humano é
uma máquina verdadeiramente notável.
6 O primeiro agente terapêutico a ser produzido pela tecnologia
recombinante, por Amgen em 1989 – um grande sucesso comercial,
levando à emergência de uma nova indústria biotecnológica – embora com
alguns momentos de ansiedade (ver Figura 26.3).
Capítulo 26
26.1 TEMA
A eritropoese efetiva é essencial para a manutenção da distribuição do
oxigênio e a prevenção de anemia.
A de ciência de qual dos seguintes fatores não levaria a uma redução da
eritropoese e anemia associada?
A. Ferro
B. Vitamina B12
C. Eritropoetina
D. Fator estimulante de colônias (CSF)
E. Ácido fólico
Resposta A O ferro é necessário no componente heme da hemoglobina para a ligação e
o transporte do oxigênio.
Alternativa B incorreta: A vitamina B12 é necessária para a diferenciação dos eritroblastos e a formação dos eritrócitos.
Alternativa C incorreta: A eritropoetina é um hormônio liberado pelos rins para
estimular a produção de eritrócitos.
Alternativa D incorreta: CSF.
Os CSF são necessários para produção de leucócitos.
Alternativa E incorreta: O ácido fólico é necessário para a síntese de DNA e os
precursores dos eritrócitos normais.
Concluir questão
26.2 TEMA
O ferro é um componente fundamental da hemoglobina, e a sua ingestão
dietética regular é importante na manutenção dos níveis de hemoglobina.
Qual das seguintes a rmativas sobre a captação e o transporte de ferro é
incorreta?
A. O conteúdo de ferro do organismo é inteiramente controlado pela taxa de absorção
B. É necessário que o ferro esteja na forma férrica para ser absorvido no intestino delgado
C. O ácido ascórbico aumenta a absorção de ferro pela formação de quelatos solúveis
D. O ferro é transportado pelo organismo ligado à transferrina
E. O ferro é armazenado nos fagócitos mononucleares, na forma de ferritina
Resposta A O ferro não apresenta nenhum mecanismo de excreção regulado, de modo
que seus níveis são controlados, em grande parte, por meio de ingestão e absorção.
Alternativa B incorreta: É necessário que o ferro esteja na forma férrica para ser
absorvido no intestino delgado.
É necessário que o ferro esteja no estado ferroso reduzido para ser absorvido.
Alternativa C incorreta: O ácido ascórbico desloca o ferro do carreador de
mucoproteína no estômago para formar quelatos solúveis de baixo peso molecular que
podem ser absorvidos no intestino delgado. Além disso, reduz o ferro férrico à sua forma
ferrosa.
Alternativa D incorreta: O ferro é transportado no plasma ligado à transferrina, uma
β-globulina com dois sítios de ligação para o ferro no estado férrico.
Alternativa E incorreta: O ferro é armazenado no corpo na forma de ferritina solúvel,
que é encontrada em todas as células, porém em altas concentrações nos fagócitos
mononucleares no fígado, no baço e na medula óssea.
Concluir questão
26.3 TEMA
Foram desenvolvidos vários agentes terapêuticos para o tratamento da
anemia.
Qual dos seguintes agentes não seria um agente de escolha apropriado?
A. Desferroxamina no tratamento das talassemias
B. Hidroxocobalamina para a anemia perniciosa
C. Sulfato ferroso para as anemias megaloblásticas
D. Darbepoetina para doença renal crônica
E. Hidroxicarbamida para a anemia hemolítica
Resposta A A desferroxamina é um quelante de ferro, que é utilizada no tratamento da
sobrecarga de ferro nas anemias hemolíticas crônicas.
Alternativa B incorreta: A hidroxocobalamina é uma preparação intravenosa de
vitamina B12 utilizada em pacientes com má absorção de vitamina B12 dietética.
Alternativa C incorreta: Sulfato ferroso para as anemias megaloblásticas.
As anemias megaloblásticas são causadas principalmente pela de ciência de ácido
fólico. O sulfato ferroso é utilizado para a de ciência de ferro.
Alternativa D incorreta: A darbepoetina é uma forma hiperglicosilada de
eritropoetina recombinante, utilizada em pacientes com produção de ciente de
eritropoetina.
Alternativa E incorreta: A hidroxicarbamida é um fármaco citotóxico, que inibe a
síntese de DNA e a formação de eritrócitos.
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