Rang e Dale: Farmacologia
Desfecho da resposta inflamatória
Em essência, a atividade de células T inadequadamente desenvolvidas está
por trás de todos os tipos de hipersensibilidade, iniciando as reações de
tipos I, II e III, e participando tanto da iniciação quanto da fase efetora da
reação de tipo IV. Tais reações constituem a base de um grupo de doenças
autoimunes clinicamente importantes.12 Fármacos imunossupressores (ver
Capítulo 27) e/ou glicocorticoides (ver Capítulo 34) são rotineiramente
empregados no tratamento desses distúrbios.
DESFECHO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
É importante não perder de vista o fato de que a resposta inflamatória
constitui um mecanismo de defesa, e não uma doença em si. Seu papel
consiste em restaurar a estrutura e a função normal do tecido infectado ou
lesionado e, na vasta maioria dos casos, é isso que ocorre. As fases de
cicatrização e resolução da resposta inflamatória constituem um processo
ativo, e não apenas “ocorrem”, na ausência de mais inflamação. Agora está
claro que a resolução envolve a sua própria paleta única de mediadores e
citocinas (incluindo vários fatores de crescimento, anexina-A1, lipoxinas,
resolvinas e IL-10; ver Capítulo 19) para finalizar a inflamação residual e
promover remodelamento e reparo no tecido lesionado.
Em alguns casos, a cura estará completa, mas, se tiver ocorrido muito
dano, a reparação é normalmente necessária e isso pode resultar na
formação de cicatriz. Diante da persistência do patógeno, este é cercado
pelo hospedeiro em uma “prisão” de cápsula fibrosa para evitar mais danos.
Em alternativa, a resposta inflamatória aguda pode se transformar em uma
resposta inflamatória crônica. Trata-se de uma reação lenta e latente, que
pode manter-se indefinidamente, destruir tecidos e promover a proliferação
de células e tecido conjuntivo. Os principais tipos celulares encontrados nas
áreas de inflamação crônica são as células mononucleares e as células anormais derivadas de macrófagos. No processo de cura ou inflamação
crônica, fatores de crescimento desencadeiam angiogênese e promovem
deposição de fibroblastos, formando um tecido fibroso. Infecções causadas
por alguns microrganismos, como sífilis, tuberculose e hanseníase, exibem,
desde o início, os sinais característicos da inflamação crônica. Os
componentes de células e de mediadores desse tipo de inflamação também
são encontrados em diversas doenças autoimunes crônicas e nas doenças de
hipersensibilidade – talvez até mesmo na maioria delas –, sendo alvos
importantes para a ação de fármacos.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Respostas inata e adaptativa
Abbas, A.K., Murphy, K.M., Sher, A., 1996. Functional diversity of helper lymphocytes. Nature 383,
787–793. (Excelente revisão, diagramas úteis; recomendável para abordagem de células Th1 e
Th2, bem como de seus respectivos subgrupos de citocinas)
Adams, D.H., Lloyd, A.R., 1997. Chemokines: leukocyte recruitment and activation cytokines.
Lancet 349, 490–495. (Revisão excelente)
Cornwall, W., 2015. Study may explain mysterious cancer–day care connection. Science
doi:10.1126/science.aac4614. http://www.sciencemag.org/news/2015/05/study-may-explain-
mysterious-cancer-day-care-connection.
Delves, P.J., Roitt, I.M., 2000. The immune system. N. Engl. J. Med. 343, 37–49, 108–117. (Boa
revisão geral sobre o sistema imune – um minilivro-texto sobre as principais áreas da
imunologia; figuras tridimensionais em cores)
Gabay, C., Kushner, I., 1999. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. N.
Engl. J. Med. 340, 448–454. (Lista as proteínas de fase aguda e delineia os mecanismos que
controlam sua síntese e liberação)
Jimenez-Dalmaroni, M.J., Gerswhin, M.E., Adamopoulos, I.E., 2016. The critical role of toll-like
receptors–From microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review. Autoimmun.
Rev. 15, 1–8. (Embora se concentre na destruição óssea, tem uma boa visão geral da família
TLR)
Kaiser, J., 2015. Dirty farm air may ward off asthma in children. Science
doi:10.1126/science.aad1700. http://www.sciencemag.org/news/2015/09/dirty-farm-air-may-
ward-asthma-children.
Kennedy, M.A., 2010. A brief review of the basics of immunology: the innate and adaptive response.
Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 40, 369–379. (Esta pequena revisão, escrita para
veterinários, é uma introdução sobre o tema de fácil leitura)
Kay, A.B., 2001. Allergic diseases and their treatment. N. Engl. J. Med. 344, 30–37, 109–113.
(Abrange a atopia e as células Th2, o papel das citocinas Th2 nas alergias, IgE, os principais
tipos de alergia e novas abordagens terapêuticas)
Liang, X., Liu, R., Chen, C., Ji, F., Li, T., 2016. Opioid system modulates the immune function: a
review. Transl. Perioper. Pain Med. 1, 5–13.
Mackay, C.R., Lanzavecchia, A., Sallusto, F., 1999. Chemoattractant receptors and immune
responses. Immunologist 7, 112–118. (Breve revisão didática, que abrange o papel dos agentes
quimiotáxicos na orquestração das respostas imunes – tanto a reação inata como as respostas
Th1 e Th2)
Martinez, F.O., Gordon, S., 2014. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for
reassessment. F1000Prime Rep. 6, 13. (Para aqueles que querem se aprofundar um pouco mais
na biologia dos macrófagos. Alguns diagramas muito bons)
Medzhitov, R., 2001. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 1, 135–145.
(Excelente revisão sobre o papel dos receptores Toll-símile (a) na detecção de infecções
microbianas e (b) na ativação das respostas inata e não adaptativa, as quais, por sua vez,
conduzem às respostas adaptativas antígeno-específicas)
Medzhitov, R., Janeway, C., 2000. Innate immunity. N. Engl. J. Med. 343, 338–344. (Abordagem
notavelmente clara dos mecanismos envolvidos na imunidade inata e sua importância para a
resposta imune adaptativa)
Mills, K.H., 2008. Induction, function and regulation of IL-17-producing T cells. Eur. J. Immunol.
38, 2636–2649. (Esse artigo aborda a biologia das células Th17 – uma adição relativamente
recente à nossa compreensão sobre a biologia Th. Acessível e trazendo bons diagramas)
Murphy, P.M., 2001. Viral exploitation and subversion of the immune system through chemokine
mimicry. Nat. Immunol. 2, 116–122. (Excelente descrição da interação viral/sistema
imunológico)
Nourshargh, S., Hordijk, P.L., Sixt, M., 2010. Breaching multiple barriers: leukocyte motility through
venular walls and the interstitium. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 11, 366–378. (Excelente revisão
dos mecanismos leucocitários de transmigração através dos vasos sanguíneos. Contém
diagramas excelentes. Recomendado)
Parkin, J., Cohen, B., 2001. An overview of the immune system. Lancet 357, 1777–1789. (Revisão
competente e direta sobre o papel do sistema imunológico no reconhecimento, na expulsão e na
erradicação de patógenos, bem como na reação contra moléculas estranhas ao organismo) Segal, A.W., 2016. NADPH oxidases as electrochemical generators to produce ion fluxes and turgor
in fungi, plants and humans. Open Biol. 6, 1–15. (Revisão muito boa do papel dos mecanismos
que os neutrófilos usam para matar, que sugere um novo paradigma para entender suas ações
microbicidas. Diagramas muito bons)
Sternberg, E.M., 2006. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host
response to pathogens. Nat. Rev. Immunol. 6, 318–328. (Este artigo e também o artigo de Tracey
[ver adiante] são revisões excelentes e de fácil leitura, que abordam o papel do SNC na
inflamação. Ambos contêm bons diagramas)
Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E., Flavell, R., 2012. Inflammasomes in health and disease.
Nature 481, 278–286. (Revisão excelente e de fácil compreensão para quem quer se manter
atualizado nessa área)
Tracey, K.J., 2002. The inflammatory reflex. Nature 420, 853–859. Wills-Karp, M., Santeliz, J., Karp, C.L., 2001. The germless theory of allergic diseases. Nat. Rev.
Immunol. 1, 69–75. (Discute a hipótese de que as infecções ocorridas no início da infância
inibam a tendência ao desenvolvimento de doença alérgica)
Yang, C.A., Chiang, B.L., 2015. Inflammasomes and human autoimmunity: a comprehensive review.
J. Autoimmun. 61, 1–8.
Livros
Dawkins, R., 1995. River out of Eden, first ed. Weidenfeld & Nicholson, London. Murphy, K.M., Travers, P., Walport, M., 2011. Janeway’s Immunobiology, eighth ed. Taylor &
Francis, London. (Um livro clássico, atualizado e disponível também como e-book. Diagramas
excelentes)
Nijkamp, F.P., Parnham, M. (Eds.), 2011. Principles of Immunopharmacology, third ed. Birkhauser,
Basle. (Um livro popular que aborda a maioria dos tópicos na maior profundidade possível. Bem
escrito e ilustrado. Recomendado)
Serhan, C., Ward, P.A., Gilroy, D.W. (Eds.), 2010. Fundamentals of Inflammation. Cambridge
University Press, New York. (Um tipo diferente de livro. Os tópicos individuais são escritos por
especialistas das diversas áreas e combinados em um volume único. Um volume confiável e de
fácil compreensão que dá acesso ao pensamento de ponta no assunto. Recomendado)
____________
1 Um imunologista referiu-se à resposta imune inata como resposta “de
reação reflexa” à infecção – eis uma excelente descrição.
2 O nome, que em tradução livre a partir do alemão significa “incrível!” ou
“eureca!”, continuou firmemente ligado a essa família. Descoberta em
experimentos com moscas-da-fruta, Christiane Nüsslein-Volhard exclamou
“Das ist ja toll!”. O nome ficou fixado desde então.
3 O vírus da imunodeficiência humana-1 liga-se à glicoproteína de
superfície CD4 existente em monócitos/macrófagos, porém consegue
penetrar na célula somente após ligar-se também aos receptores de MCP-1 e
RANTES. Esse é um caso em que o sistema da imunidade inata ajuda
inadvertidamente o inimigo.
4 Literalmente, “grandes comedores”, em comparação com os neutrófilos.
Estes eram chamados de micrófagos ou “pequenos comedores”.
5 Richard Dawkins, em River Out of Eden, citando o zoólogo Schliedt,
explica que a “regra geralmente utilizada pela mãe peru para identificar
eventuais ladrões de ninho é assustadoramente agressiva; atacar qualquer
coisa que se mova nas proximidades do ninho, exceto se o barulho for
parecido com aquele de um bebê peru”.
6 Os glóbulos brancos ou leucócitos no sangue são, em sua maioria,
neutrófilos (50 a 60%) ou linfócitos (20 a 40%), sendo o restante composto
de monócitos (3 a 7%), eosinófilos (1 a 5%) e menos de 1% de basófilos. A
contagem de leucócitos em um adulto saudável está na faixa de 3,5 a 11
milhões por ml de sangue – valores mais altos podem indicar infecção
bacteriana ou viral crônica; níveis mais baixos ocorrem na anemia ou em
indivíduos imunossuprimidos (p. ex., quando submetidos a tratamento com
fármacos quimioterápicos [ver Capítulo 57]).
7 A principal razão pela qual se torna difícil realizar transplante de órgãos
de um indivíduo a outro, como no caso do transplante renal, é o fato de que
as moléculas de MHC dos indivíduos envolvidos são diferentes. Os
linfócitos do paciente receptor irão reagir contra as moléculas de MHC não
próprias (alogênicas) existentes no tecido do doador. Este, por sua vez,
provavelmente será rejeitado por meio de uma reação imunológica rápida e
poderosa.
8 Sinalização “autócrina” refere-se à ação do mediador que ocorre sobre a
mesma célula que o liberou. Sinalização “parácrina” significa que o
mediador atua nas células adjacentes, enquanto na sinalização “justácrina”
atua diretamente nas células por contato direto.
9 Principalmente rapazes: a “agamaglobulinemia de Bruton” é causada por
um defeito na tirosinoquinase (BTK) codificada no cromossomo X (C.el
Bruton foi chefe de pediatria no hospital militar Walter Reid). As BTK
promovem a sobrevivência e a proliferação de leucócitos, e os inibidores de
BTK têm se mostrado úteis no tratamento de certas leucemias (ver Capítulo
57).
10 Os portadores de aftas (úlceras labiais herpéticas) podem culpar esse
fenômeno por seu sofrimento – o herpes-vírus simples reside no tecido
nervoso facial e torna-se ativo após estresse ou estímulos ambientais, por
exemplo, exposição ao sol. O vírus pode residir no tecido do SNC por toda
a vida, desde a infância, teimosamente resistente às tentativas das nossas
células imunológicas de removê-lo. Pode ser transmitido para o bebê de um
portador por um beijo, antes que o sistema imunológico do bebê possa
eliminar o vírus (geralmente aos 6 meses de idade). Bebês mais bonitos são
propensos a sofrerem mais.
11 Tais indivíduos são denominados “atópicos” (do grego, “fora de lugar”).
12 As leucemias são mais prováveis em indivíduos que não foram
regularmente expostos a agentes infecciosos ao longo de toda a vida. O
sistema imunológico humano evoluiu para combater invasores – se o nosso
mundo é muito estéril e nosso sistema imunológico não é desafiado, então é
mais provável que ele se volte contra si próprio, predispondo-nos a células
pré-leucêmicas cancerosas (Cornwall, 2015). Os produtores de leite que
bebem leite não pasteurizado e respiram o ar da fazenda sofrem menos com
asma e outros distúrbios autoimunes (Kaiser, 2015).
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