Rang e Dale: Farmacologia
Reações de fase 2
As reações da fase 2 são sintéticas (“anabólicas”) e incluem conjugação (i.
e., ligação de um grupo substituinte), que normalmente resulta em produtos
inativos, embora existam exceções (p. ex., o sulfato ativo metabólito do
minoxidil é um ativador do canal de potássio utilizado no tratamento da
hipertensão grave [ver Capítulo 23] e [como creme] da queda do cabelo).
As reações da fase 2 ocorrem principalmente no fígado. Se a molécula de
um fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (p. ex.,
um grupo hidroxila, tiol ou amino), torna-se suscetível à conjugação. O
grupo químico inserido pode ser glicuronil (Figura 10.3), sulfato, metilo ou
acetilo. A glutationa conjuga fármacos ou os seus metabólitos da fase 1
através do seu grupo sulfídrico, como no caso da desintoxicação do
paracetamol (Figura 58.1). A glicuronidação envolve a formação de um
composto de fosfato de alta energia (“doador”), o ácido uridinadifosfato
glicurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido
para um átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato, formando uma
ligação amina, éster ou tiol. A UDP, que catalisa essas reações, tem
especificidade para um amplo conjunto de substratos, o que abarca muitos
fármacos e outras moléculas estranhas. Várias substâncias endógenas,
incluindo a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, são conjugadas
pela mesma via de sinalização.
Nas reações de acetilação e metilação, a acetil-CoA e a S-adenosil
metionina, respectivamente, atuam como os grupos doadores. Muitas
reações de conjugação ocorrem no fígado, mas outros tecidos, como os
pulmões e rins, também estão envolvidos.
ESTEREOSSELETIVIDADE
Muitos fármacos clinicamente importantes, como o sotalol (ver Capítulo
22), a varfarina (ver Capítulo 25) e a ciclofosfamida (ver Capítulo 57), são
misturas de estereoisômeros, cujos componentes se diferenciam não apenas
por seus efeitos farmacológicos, mas também por seu metabolismo, que
pode seguir vias completamente diferentes (Campo et al., 2009). Diversas
interações medicamentosas clinicamente importantes de fármacos
envolvem inibição estereoespecífica do metabolismo de um fármaco por
outro (Tabela 10.6). Em alguns casos, a toxicidade do fármaco está ligada
principalmente a um dos estereoisômeros, e não necessariamente ao
farmacologicamente ativo. Quando possível, as autoridades reguladoras
insistem para que novos fármacos consistam em estereoisômeros puros para
reduzir tais complicações.1
Figura 10.4 Estimulação do metabolismo hepático do benzopireno. Foi administrado benzopireno (intraperitonealmente) a ratos jovens nas doses indicadas, e a atividade de metabolização do benzopireno por homogeneizados de fígado foi medida, de tempos em tempos, por até 6 dias. (De Conney, A.H. et al., 1957. J. Biol. Chem. 228, 753.)