Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores da ciclo-oxigenase
da doença (ARMD), incluindo alguns imunossupressores
• Glicocorticoides
• Anticitocinas e outros agentes biológicos
• Anti-histamínicos utilizados para o tratamento da inflamação alérgica
• Fármacos usados especificamente para controlar a gota.
Neste capítulo, descrevemos primeiramente os efeitos terapêuticos,
mecanismos de ação e efeitos indesejáveis comuns aos AINE e estudamos,
em mais detalhe, o ácido acetilsalicílico, o paracetamol e os fármacos
seletivos para a COX-2. Os fármacos antirreumáticos compreendem um
grupo bastante variado e incluem fármacos imunossupressores, também
utilizados para tratar outras doenças autoimunes e prevenir a rejeição de
transplantes de órgãos. Os glicocorticoides são descritos no Capítulo 34,
mas são discutidos de maneira breve neste capítulo. Em seguida,
consideramos a “revolução” biofarmacêutica que alterou o panorama
terapêutico para os pacientes com doença grave. Por fim, consideramos os
fármacos usados no controle da gota e os antagonistas dos receptores H1 da histamina, usados em afecções alérgicas agudas.
INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE
Este grupo compreende os AINE1 “tradicionais” (no sentido histórico),
assim como os coxibes, que são mais seletivos para a COX-2. Os AINE, às
vezes chamados fármacos semelhantes ao ácido acetilsalicílico, ou
analgésicos antipiréticos, estão entre os mais usados de todos os
medicamentos. Atualmente existem mais de 50 exemplos diferentes no
mercado global; os exemplos comuns estão listados na Tabela 27.1 e
algumas estruturas de AINE estão ilustradas na Figura 27.1.
Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de febre, dor e edema
em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite, na artrite reumatoide e
em afecções inflamatórias mais agudas, como fraturas, entorses, traumas
esportivos e outras lesões de partes moles. Eles são também úteis no
tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas, menstruais e para o
alívio de cefaleias e enxaqueca. Vários AINE estão à disposição para venda
livre e são amplamente usados para tratar dores e desconfortos menores e
outras doenças. Também há diversas formulações disponíveis de AINE,
incluindo comprimidos, injeções e géis. Praticamente todos esses fármacos,
em especial os AINE “clássicos”, podem causar efeitos indesejáveis
significativos, sobretudo em idosos. Em geral, agentes mais modernos têm
menos ações adversas.
Ainda que haja diferenças entre AINE individuais, sua ação
farmacológica primária está relacionada com sua habilidade compartilhada
de inibir a enzima COX de ácidos graxos, inibindo, desse modo, a
biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos. Como explicado no Capítulo
18, há duas isoformas comuns dessa enzima, COX-1 e COX-2 (mas podem
existir outras isoformas ainda por caracterizar). Mesmo que estejam
estritamente relacionadas (mais de 60% de identidade de sequências) e
catalisem a mesma reação, há importantes diferenças entre a expressão e a
função dessas duas isoformas. A COX-1 é uma enzima constitutiva
expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Ela
desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em
especial na homeostase dos tecidos, e é responsável, por exemplo, pela
produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica (ver
Capítulo 31), agregação plaquetária (ver Capítulo 25), autorregulação do
fluxo sanguíneo renal (ver Capítulo 30) e no início do parto (ver Capítulo
36).
Em contraposição, a COX-2 é induzida nas células inflamatórias
quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias – interleucina
(IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α (ver Capítulo 19). Deste modo, a
isoforma COX-2 é a principal responsável pela produção dos mediadores
prostanoides da inflamação (Vane e Botting, 2001). Contudo, existem
algumas exceções significativas. A COX-2 é expressa constitutivamente no
rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase renal (ver
Capítulo 30) e no sistema nervoso central (SNC), em que a sua função
ainda não está clara.
Apesar de os AINE diferirem em toxicidade e grau de aceitação e
tolerância do paciente, as suas ações farmacológicas são, de modo geral,
similares, com algumas exceções importantes. O ácido acetilsalicílico tem
outras ações farmacológicas qualitativamente diferentes, e o paracetamol é
uma interessante exceção ao estereótipo geral dos AINE (ver adiante). A
Tabela 27.1 fornece algumas notas sobre a seletividade relativa de alguns
AINE e coxibes.
Tabela 27.1 Comparação entre alguns anti-inflamatórios
comuns, inibidores da ciclo-oxigenase.
Tipo Fármaco Indicação Seletividade COX Comentários
Propionatos Enantiômero ativo do
Dexibuprofeno OA, ME, D, C&E NT
ibuprofeno
Isômero do
Dexcetoprofeno PO, D, C&E NT
cetoprofeno
Profármaco; ativado
Fenoprofeno AR, OA, ME, PO Não seletivo
no fígado
Felbinaco ME, OA NT Metabólito de
fembufeno
Flurbiprofeno AR, OA, ME, PO, D, C&E Muito seletivo para a COX-1 –
Fracamente seletivo para a Adequado para
Ibuprofeno AR, OA, ME, PO, D, C&E
COX-1 crianças
Fracamente seletivo para a Adequado para
Cetoprofeno AR, OA, G, ME, PO, D
COX-1 doença leve
Fracamente seletivo para a Possível segurança
Naproxeno AR, OA, G, ME, PO, D
COX-1 CV?
Ácido tiaprofênico AR, OA, ME NT –
Acemetacina AR, OA, ME, PO NT Éster de indometacina
Adequado para
Fracamente seletivo para a
Índoles e Indometacina AR, OA, G, ME, PO, D doenças moderadas a
COX-1
derivados graves
Fracamente seletivo para a
Sulindaco AR, OA, G, ME Profármaco
COX-2
Moderadamente seletivo Possivelmente menos
Meloxicam AR, OA, EA
para a COX-2 efeitos GI
Oxicames Fracamente seletivo para a
Piroxicam AR, OA, EA –
COX-2
Tenoxicam AR, OA, ME NT –
Moderadamente seletivo
Celecoxibe AR, OA, EA Menos efeitos GI
para a COX-2
Sulfonil e
sulfonamida Etoricoxibe AR, OA, G, EA Muito seletivo para a COX-2 –
coxibes
Profármaco ativado no
Parecoxibe PO NT
fígado
Fenilacetatos Aceclofenaco AR, OA, EA NT –