Rang e Dale: Farmacologia
Barreira hematencefálica
sinápticas excitatórias e inibitórias e dos impulsos externos (x e y no
diagrama). Adicionada a essa complexidade está a influência das células
gliais, mencionadas anteriormente.
Um fator adicional importante de complicação é que uma faixa de
respostas adaptativas secundárias é geralmente colocada em ação por
qualquer perturbação do sistema induzida pelo fármaco. Tipicamente, o
aumento na liberação do transmissor, ou interferência na captação dele, é
contrabalançado pela inibição da síntese do transmissor, pelo reforço na
expressão do transportador ou pela diminuição da expressão do receptor.
Essas alterações, que envolvem alteração da expressão do gene, geralmente,
levam tempo (horas, dias ou semanas) para se desenvolverem e não estão
evidentes nas experiências farmacológicas agudas.
Em uma situação clínica, com frequência, os efeitos de fármacos
psicotrópicos demoram semanas para se desenvolverem, então é provável
que reflitam respostas adaptativas e mudanças na percepção lentamente
desenvolvidas em vez dos efeitos farmacodinâmicos imediatos do fármaco.
Essa situação encontra-se mais bem documentada para os fármacos
antipsicóticos e antidepressivos (ver Capítulos 47 e 48). O desenvolvimento
da dependência de opioides, benzodiazepínicos e psicoestimulantes é
igualmente gradual no início (ver Capítulo 50). Assim, é necessário levar
em conta não apenas a interação primária do fármaco com seu alvo, mas
também a resposta secundária a longo prazo do cérebro a esse efeito
primário; frequentemente, é essa resposta secundária, e não o efeito
primário, que leva ao benefício clínico.
BARREIRA HEMATENCEFÁLICA
▼ Fator importante na farmacologia do SNC é a barreira
hematencefálica (ver Capítulo 9), cuja penetração requer que as
moléculas atravessem as células endoteliais vasculares em vez de passar
entre elas. A inflamação pode perturbar a integridade da barreira
hematencefálica, permitindo que fármacos anteriormente impermeáveis,
como a penicilina, a atravessem. Em geral, apenas as pequenas
moléculas não polares podem difundir-se passivamente através das
membranas celulares. Alguns fármacos neuroativos penetram dessa
maneira na barreira hematencefálica, porém muitos o fazem por meio de
transportadores que facilitam a entrada no cérebro ou a diminuem,
bombeando o composto do interior da célula endotelial de volta para a
corrente sanguínea. Fármacos que conseguem penetrar dessa maneira
incluem a levodopa (ver Capítulo 41), o valproato (ver Capítulo 46) e
vários sedativos antagonistas da histamina (ver Capítulo 18). A extrusão
ativa de fármacos do cérebro ocorre por meio da glico-proteína P, um
transportador de efluxo de fármacos regulado pelo ATP, e de proteínas
transportadoras relacionadas (ver Capítulo 9). Muitos fármacos
antibacterianos e anticancerígenos não penetram no cérebro, enquanto
alguns fármacos que atuam no SNC – incluindo opioides,
antidepressivos, antipsicóticos e antiepilépticos – são liberados
ativamente pelo cérebro (Linnet e Ejsing, 2008). É importante
considerar a variação da atividade dos transportadores de efluxo entre
pacientes (ver Capítulos 9 e 12).
Ação dos fármacos no sistema nervoso central
• Os tipos básicos de alvos dos fármacos (canais iônicos, receptores, enzimas e proteínas
transportadoras) descritos no Capítulo 3 aplicam-se ao sistema nervoso central da mesma
forma que em outros lugares
• A maioria desses alvos ocorre em várias isoformas moleculares diversas, originando
diferenças na função e na farmacologia
• Muitos dos fármacos neuroativos atualmente disponíveis são relativamente inespecí cos,
afetando vários alvos diferentes, sendo os principais os receptores, os canais iônicos e os
transportadores
• A relação entre o per l farmacológico e o efeito terapêutico dos fármacos neuroativos é,
com frequência, obscura
• As respostas secundárias à interação primária do fármaco com seu alvo, de
desenvolvimento lento, são frequentemente importantes (p. ex., a e cácia retardada dos
fármacos antidepressivos e a tolerância e a dependência aos opiáceos).
Figura 38.2 Esquema simplificado das interconexões neuronais no sistema
nervoso central. Os neurônios 1, 2 e 3 são mostrados liberando os transmissores a, b e c, respectivamente, que podem ser excitatórios ou inibitórios. Botões do neurônio 1 terminam no neurônio 2, mas também no próprio neurônio 1, e nos terminais pré-sinápticos dos outros neurônios que fazem conexões sinápticas com o neurônio 1. O neurônio 2 também retroalimenta o neurônio 1 por intermédio do interneurônio 3. Os transmissores (x e y) liberados pelos outros neurônios também atuam no neurônio 1. Mesmo com essa simples rede, os efeitos da interferência induzida pelo fármaco nos sistemas transmissores específicos podem ser difíceis de prever.
Tabela 38.2 Classificação geral dos fármacos que atuam
no sistema nervoso central.
Classe De nição Exemplos Capítulo
Fármacos utilizados para Iso urano, des urano,
Agentes anestésicos gerais 42
produzir anestesia geral propofol, etomidato
Opioides
Fármacos utilizados
Dor neuropática –
Fármacos analgésicos clinicamente para o controle 43
carbamazepina,
da dor
gabapentina, amitriptilina,
duloxetina
Benzodiazepinas (p. ex.,
Fármacos que reduzem a
Ansiolíticos e sedativos diazepam, clordiazepóxido, 45
ansiedade e causam sono
urazepam, clonazepam)
Fármacos antiepilépticos Fármacos utilizados para Carbamazepina, valproato,
46
Sinônimo: anticonvulsivantes reduzir convulsões lamotrigina
Fármacos antipsicóticos Fármacos utilizados para
Clozapina, haloperidol,
Sinônimo: fármacos aliviar os sintomas da 47
risperidona
antiesquizofrênicos esquizofrenia
Fármacos antidepressivos Fármacos utilizados para Inibidores seletivos da 48
aliviar os sintomas da recaptação de serotonina, depressão antidepressivos tricíclicos,