Rang e Dale: Farmacologia
Enxaqueca e outras condições clínicas com envolvimento da 5-HT
Nesta seção, são discutidas três situações em que se acredita que as ações periféricas da 5-HT sejam importantes, designadamente, enxaqueca, síndrome
carcinoide e hipertensão pulmonar. O uso de antagonistas 5-HT 3 para tratar a
êmese induzida por fármacos é discutido no Capítulo 31. A modulação da transmissão mediada por 5-HT no SNC é um mecanismo importante da ação de
fármacos antidepressivos e antipsicóticos (ver Capítulos 40, 45 e 48).
ENXAQUECA E FÁRMACOS ANTIENXAQUECA
A enxaqueca2 é uma condição comum e debilitante que afeta 10 a 15% da população e é muitas vezes considerada a terceira doença mais comum no mundo. Embora as causas não sejam bem compreendidas, fatores genéticos e ambientais parecem ser importantes. A frequência dos ataques é variável, com cerca de três quartos dos migranosos (como também são chamados os que sofrem de enxaqueca) tendo mais do que um episódio por mês. Em geral, o início das crises começa na puberdade e diminui com o aumentar da idade. Afeta as mulheres duas vezes mais do que os homens e os ataques são frequentemente associados ao ciclo menstrual ou a outros eventos reprodutivos. Parece que a queda rápida dos níveis de estrogênio pode precipitar crises de enxaqueca em indivíduos suscetíveis.
A enxaqueca pode ser episódica, quando as crises são relativamente pouco frequentes, ou crônica, quando a frequência e a intensidade se tornam um fardo importante para o paciente e é possivelmente acompanhada de comorbidades, tais como problemas gastrintestinais ou questões de saúde mental. O tratamento das duas manifestações é um pouco diferente. É provável que as crises episódicas, por fim, se transformem em uma doença mais crônica, a menos que tratada.
No Reino Unido, todos os anos são desperdiçados cerca de 25 milhões de dias de trabalho ou escolares devido aos efeitos incapacitantes da doença, com um custo econômico de mais de 3 bilhões de libras esterlinas. A OMS classificou a enxaqueca entre as 20 condições mais incapacitantes ao longo da vida.
A enxaqueca pode ser distinguida de outros tipos de cefaleias (p. ex., cefaleias em salva, cefaleias de tensão) com base em recomendações de diagnóstico rigorosas. O início de uma crise é anunciado por uma fase premonitória, com sintomas incluindo náuseas, alterações do humor e, com frequência, sensibilidade à luz e ao ruído (fotofobia e fonofobia). Em alguns pacientes, estes podem ocorrer horas antes do início da fase de aura, durante a qual a fonofobia e a fotofobia são mais comuns e podem ser acompanhadas de sintomas visuais específicos, tais como uma mancha cega movendo-se lentamente, com luzes cintilantes associadas (“escotomas cintilantes”), ou padrões geométricos de luzes coloridas (“espectro de fortificação”), ou a ilusão de olhar através do lado errado de um telescópio. A fase de cefaleia em si é caracterizada por uma cefaleia moderada ou intensa, iniciando-se unilateralmente, mas depois, geralmente, disseminando para ambos os lados da cabeça. Pode ter qualidade pulsátil ou latejante, acompanhada de náuseas, vômitos e prostração. Essa fase pode persistir por horas ou até mesmo dias. Após a resolução da cefaleia, a fase pós-drômica pode incluir sensações de fadiga, raciocínio alterado ou alterações do humor. Embora essas diferentes fases representem provavelmente eventos biológicos distintos, na prática, elas podem se sobrepor e correr em paralelo. Uma boa explicação sobre isso é dada por Charles (2013).
Fisiopatologia
As causas da enxaqueca não estão completamente compreendidas. Historicamente, foram elaboradas três hipóteses principais tendo em conta os sintomas (Eadie, 2005).
A clássica teoria “vascular”, inicialmente proposta há cerca de 50 anos por Wolf, implicava uma vasoconstrição intracerebral inicial de mediação humoral como causa da aura, seguida por vasodilatação extracerebral causando a cefaleia. Essa ideia não é suportada pela evidência atual, embora, na doença, estejam certamente envolvidos eventos vasculares.
A hipótese “cerebral” (Lauritzen, 1987) associava os sintomas ao fenômeno de disseminação de depressão cortical. Este é um fenômeno dramático, embora mal compreendido, desencadeado nos animais experimentais pela aplicação local de K+ no córtex, acreditando-se também ocorrer no homem após concussão, por exemplo. O avanço de uma onda de profunda inibição neural progride lentamente na superfície cortical a uma velocidade de cerca de 2 mm/min. O equilíbrio iônico está grosseiramente alterado na área afetada, com uma concentração extracelular de K+ extremamente elevada e redução do fluxo sanguíneo.
A hipótese inflamatória (Waeber e Moskowitz, 2005) propõe que a ativação de terminais do nervo trigêmeo nas meninges e vasos extracranianos seja o evento primário em um ataque de enxaqueca. Isso poderia causar dor diretamente e também induzir alterações inflamatórias por meio da liberação de neuropeptídios e outros mediadores inflamatórios pelos terminais nervosos
sensitivos (inflamação neurogênica; ver Capítulos 19 e 43). Um de tais peptídios (peptídio relacionado com o gene de calcitonina [CGRP; do inglês, calcitonin
gene-related peptide]; ver Capítulo 19) é efetivamente liberado na circulação meníngea durante um ataque de enxaqueca, e um antagonista desse peptídio, telcagepant – um fármaco de investigação (descontinuado devido à toxicidade hepática) – assim como um anticorpo monoclonal neutralizante de CGRP foram extremamente efetivos em cessar as crises (Farinelli et al., 2008; Dodick et al., 2014; Pellesi et al., 2017; Hershey, 2017).
Na prática, elementos desses três fenômenos podem desempenhar um papel na patogênese da enxaqueca, mas, cada vez mais, o foco de atenção tem sido no sistema trigeminovascular – os neurônios sensitivos que inervam os vasos cerebrais, como a origem da dor (Charles, 2013; Buture et al., 2016; Aurora e Brin, 2017). Os sintomas associados à fase premonitória são amplamente de origem dopaminérgica. O início da fase da aura coincide com a disseminação da depressão cortical, e os estudos de imagem têm indicado alterações generalizadas na perfusão cerebral durante essa fase. Pode existir hipoperfusão em algumas áreas cerebrais, assim como hiperperfusão em outras, sugerindo que os mecanismos fisiológicos que normalmente regulam o relacionamento entre a atividade cerebral e o fluxo sanguíneo fiquem desativados. Tal desacoplamento neurovascular é uma característica da difusão da depressão cortical.
Durante a fase de cefaleia, há novamente alterações vasculares, por exemplo, nas artérias meníngeas e cerebral média mas, uma vez mais, estas não são consistentes e, de qualquer modo, não são diretamente responsáveis pela dor e outros sintomas. O que parece ser importante é a sensibilização central, a qual aumenta a sensibilidade do migranoso para som, luz, sensações cutâneas e outros estímulos normalmente não dolorosos. Tal é acompanhado por uma liberação de mediadores inflamatórios ou nociceptivos como CGRP, óxido nítrico (NO) e prostaglandinas. Muitas das alterações vasculares e outras observadas podem persistir na fase pós-drômica, a qual pode durar horas ou dias.
É interessante que nenhum desses mecanismos oferece uma explicação totalmente conclusiva, em nível bioquímico, para que fator dá início a um ataque de enxaqueca ou define as anormalidades subjacentes que predispõem indivíduos particulares a sofrerem tais ataques. Em alguns tipos raros de enxaqueca familiar, encontraram-se mutações herdadas que afetam os canais de cálcio e Na+-K+-ATPase, sugerindo que um funcionamento anormal da membrana possa ser responsável, mas na maioria das formas de enxaqueca, não existe uma causa genética clara.
Independentemente de nos inclinarmos para a perspectiva de que a enxaqueca seja primariamente um distúrbio vascular, um tipo de concussão espontânea, uma doença inflamatória ou apenas uma cefaleia ruim, há dois fatores importantes que implicam a 5-HT em sua patogênese: