Trombose

■ Administração e aspectos farmacocinéticos

A vitamina K1 natural (fitomenadiona) pode ser administrada por via oral

ou parenteral. Se administrada por via oral, ela requer sais biliares para ser

absorvida, e isso ocorre por meio de um processo saturável dependente de

energia na porção proximal do intestino delgado. Também está disponível

uma preparação sintética, o fosfato sódico de menadiol, que é

hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser absorvido. Esse composto

sintético demora mais para agir do que a fitomenadiona. O estoque de

vitamina K no organismo é muito pequeno. Ela é metabolizada a

substâncias mais polares, que são eliminadas na urina e na bile.

Os usos clínicos da vitamina K estão resumidos no boxe clínico.

 

TROMBOSE

A doença trombótica e tromboembólica é comum e tem consequências

graves como IAM, AVE, TVP e EP. Os principais fármacos utilizados para

os trombos arteriais “brancos” ricos em plaquetas são os fármacos

antiplaquetários e os fibrinolíticos, que serão comentados adiante. Os

principais fármacos usados para prevenir ou tratar os trombos venosos

“vermelhos” são:

Figura 25.5 Mecanismo da vitamina K e da varfarina. Após a síntese das cadeias peptídicas dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, a vitamina K reduzida (a hidroquinona) atua como um cofator na conversão de ácido glutâmico em ácido γ-carboxiglutâmico. Durante essa reação, a forma reduzida da vitamina K é convertida em epóxido que, por sua vez, é reduzido para quinona e, então, para hidroquinona pela enzima vitamina K redutase (VKORC1), o local de ação de varfarina.

Usos clínicos da vitamina K

 

• Tratamento e/ou prevenção de sangramento:

– Por tratamento excessivo com anticoagulante oral (p. ex., pela varfarina)

– Em bebês: para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido

• Para de ciências de vitamina K em adultos:

– Espru, doença celíaca, esteatorreia

– Ausência de bile (p. ex., na icterícia obstrutiva)

 

• Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina)

• Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da

trombina ativos por via oral).

 

As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a

varfarina e os outros antagonistas da vitamina K levam vários dias para

exercer seu efeito. Consequentemente, se for usada varfarina para

tratamento de pacientes com TVP, administra-se também um agente que

atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça.

 

Heparina (incluindo as heparinas de baixo peso molecular)

A heparina foi descoberta em 1916 por um estudante do segundo ano de

medicina do Johns Hopkins Hospital. Ele procurava extrair substâncias

tromboplásticas (p. ex., coagulantes) de vários tecidos durante um projeto

de férias, mas, em vez disso, encontrou uma potente atividade

anticoagulante.4 Essa substância foi denominada heparina, porque foi

extraída inicialmente do fígado.

A heparina não é uma substância única, mas sim uma família de

glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarídios). Ela está presente,

junto com a histamina, nos grânulos dos mastócitos. As preparações

comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno e, como as

preparações apresentam diferentes potências, são analisadas biologicamente

contra um padrão internacional comum: assim, as doses são especificadas

em unidades de atividade, e não em unidades de massa.

Os fragmentos de heparina (p. ex., enoxaparina, dalteparina) ou um

pentassacarídio sintético (fondaparinux), denominados heparinas de baixo

peso molecular (HBPM), têm uma ação mais longa do que a heparina não

fracionada e são geralmente preferidos, sendo a não fracionada reservada

para situações especiais, como pacientes com insuficiência renal para os

quais as HBPM estão contraindicadas.

 

■ Mecanismo de ação

A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da

ativação da antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras

serino-proteases por ligação ao local ativo. A heparina modifica esta

interação ligando-se à antitrombina III, por uma sequência pentassacarídica

peculiar, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serino-

proteases.

Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à

enzima como à antitrombina III; para inibir o fator Xa, é necessário apenas

que a heparina se ligue à antitrombina III (Figura 25.6). A deficiência de

antitrombina III é muito rara, mas pode causar trombofilia e resistência ao

tratamento com heparina.

As HBPM potencializam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa,

mas não sua ação sobre a trombina, porque as moléculas são pequenas demais para se ligarem à enzima e ao inibidor simultaneamente, o que é

essencial para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa

(ver Figura 25.6)

 

■ Administração e aspectos farmacocinéticos

Em virtude de sua carga e alto peso molecular, a heparina não é absorvida

no intestino, sendo administrada, portanto, IV ou subcutânea (injeções

intramusculares causariam hematomas).

▼ Após a injeção intravenosa de uma dose em bolo, ocorre uma fase de

eliminação rápida seguida de desaparecimento mais gradual, causado

tanto por processos saturáveis (envolvendo a ligação a pontos nas

células endoteliais e em macrófagos) quanto por processos não

saturáveis mais lentos, como por excreção renal. Como resultado, assim

que a dose excede a concentração de saturação, uma proporção maior é

submetida a esses processos mais lentos e a meia-vida aparente aumenta

com o aumento da dose (cinética de saturação; ver Capítulo 11).

A heparina age imediatamente após a administração intravenosa, mas seu

início de ação demora até 60 min quando é administrada por via

subcutânea. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40 a 90 min.

Em situações de urgência, portanto, é comum iniciar-se o tratamento com

uma dose intravenosa em bolo, seguida de infusão a velocidade constante.

Mede-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), ou outro teste

de coagulação in vitro, e a dose de heparina é então ajustada para atingir um

valor dentro de uma faixa-alvo (p. ex., 1,5 a 2,5 vezes o controle).

Figura 25.6 Ação das heparinas. O esquema mostra as interações das heparinas, antitrombina III (AT III) e fatores da coagulação. Para aumentar a inativação da trombina (IIa) pela AT III, a heparina precisa interagir com ambas as substâncias (acima); no entanto, para acelerar seu efeito sobre o fator Xa, ela precisa interagir apenas com a AT III (ao centro). As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) aumentam a ação da AT III sobre o fator Xa (abaixo), mas não conseguem aumentar a ação da AT III sobre a trombina, porque não conseguem ligar-se a ambas simultaneamente.

 

As HBPM são administradas por via subcutânea. Elas apresentam meia-

vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada, e isso

independe da dose (cinética de primeira ordem); logo, os efeitos são mais

previsíveis e o intervalo entre as doses, maior (1 a 2 vezes/dia). As HBPM

não prolongam o TTPA. Diferentemente da heparina não fracionada, o

efeito de uma dose-padrão é suficientemente previsível, de modo que não é

necessário monitoramento de rotina. Elas são eliminadas principalmente por

via renal e é preferível usar a heparina não fracionada na insuficiência

renal; no entanto, com essa exceção, as HBPM são pelo menos tão seguras

e eficazes quanto a heparina não fracionada e são mais fáceis de usar, visto que os pacientes podem ser orientados sobre como aplicá-las em casa e

geralmente não há necessidade de exames de sangue e ajustes de dose.

 

■ Efeitos adversos

Hemorragia. O principal efeito indesejado é a hemorragia, que é tratada

interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se sulfato

de protamina. Este antagonista da heparina é uma proteína fortemente

básica que forma um complexo inativo com a heparina; é administrado por

via intravenosa. A dose é estimada da dose de heparina administrada

recentemente, e é importante não administrar em excesso, uma vez que o

próprio fármaco também pode causar sangramento. Se necessário, pode-se

realizar teste de neutralização in vitro primeiro com uma amostra de sangue

do paciente para fornecer a indicação mais precisa da dose necessária.

Trombose. Este é um efeito adverso incomum da heparina, porém

grave, e, tal como acontece com a necrose pela varfarina, pode ser

erroneamente atribuído à história natural da doença para qual a heparina foi

administrada.

▼ Paradoxalmente, ela se associa à trombocitopenia induzida por

heparina (TIH). A diminuição transitória precoce da contagem de

plaquetas não é incomum após o início do tratamento com heparina e

não é clinicamente importante. Já uma trombocitopenia que ocorre 2 a

14 dias após o início do tratamento é incomum, e é denominada TIH

tipo II. Esta é causada por anticorpos IgM ou IgG contra complexos de

heparina e contra uma quimiocina derivada de plaquetas, o fator

plaquetário 4. Os imunocomplexos circulantes ligam-se a plaquetas

circulantes e causam trombicitopenia. O anticorpo também se liga ao

fator plaquetário 4 complexado na superfície de células endoteliais,

resultando em lesão imunológica da parede vascular, trombose e

coagulação intravascular disseminada. As HBPM têm tendência menor

que a heparina não fracionada para causar trombocitopenia e trombose

por esse mecanismo. A TIH é normalmente tratada pela substituição da

preparação de heparina que causou o problema por danaparoide ou por

um inibidor direto da trombina como a lepirudina. O danaparoide é um

heparinoide de baixo peso molecular que consiste em uma mistura de

heparan, dermatan e condroitina sulfatados, com atividade

antitrombótica bem estabelecida.

A osteoporose com fraturas espontâneas tem sido observada no tratamento

prolongado (6 meses ou mais) com heparina (geralmente durante a

gravidez, quando a varfarina está contraindicada ou é problemática). A

explicação é desconhecida.

Hipoaldosteronismo (com consequente hiperpotassemia) não é comum,

porém aumenta com o prolongamento do tratamento. É recomendada a

avaliação da concentração plasmática de K+ caso o tratamento deva ser

mantido por mais de 7 dias.

Reações de hipersensibilidade são raras com heparina, porém mais

comuns com protamina. (A sensibilidade à protamina também ocorre em

pacientes tratados com insulina zíncica protamina; ver Capítulo 32. A

protamina é extraída de ovas de peixe, e a sensibilidade a ela ocorre em

alguns indivíduos com alergia a peixe).

 

Inibidores diretos da trombina e fármacos relacionados

As hirudinas são polipeptídios que atuam como inibidores diretos da

trombina. São derivadas do anticoagulante presente na saliva da

sanguessuga medicinal. Ao contrário das heparinas, as hirudinas não

dependem da ativação da antitrombina. A lepirudina é uma hirudina

recombinante que se liga de forma irreversível à trombina tanto no ponto ligante de fibrina como no ponto catalítico, e é usada na doença

tromboembólica em pacientes com TIH tipo II. É administrada por via

intravenosa, sendo que a dose é ajustada conforme o TTPA, e pode causar

hemorragia ou reações de hipersensibilidade (rash ou febre). A

bivalirudina, outro análogo da hirudina, é usada em combinação com

ácido acetilsalicílico e clopidogrel (pp. 328-331) em pacientes submetidos

à cirurgia coronariana percutânea. O tratamento é iniciado com um bolo

intravenoso seguido de infusão durante e até 4 h após o procedimento. Pode

causar hemorragia e reações de hipersensibilidade.

Inibidores diretos ativos por via oral. Esse campo já teve mais do que

um alarme falso, mas recentemente tem feito rápidos progressos, e as

indicações para esses fármacos têm se expandido consideravelmente. A seu

tempo, os inibidores diretos ativos por via oral podem substituir a varfarina,

um fármaco respeitável porém inconveniente, pelo fato de ser causa comum

de efeitos adversos graves. A dabigatrana é um inibidor sintético de

serino-proteases; o etexilato de dabigatrana, um profármaco com uma

cauda hidrofóbica, é oralmente ativo e está aprovado para prevenção de

tromboembolismo venoso após substituição de quadril ou joelho e para

prevenção de AVE e de embolismo sistêmico na fibrilação atrial (ver

Capítulo 21). Tem rápido início de ação, é administrado 1 a 4 h após a

cirurgia e, em seguida, 1 vez/dia durante 1 mês (dependendo do tipo de

cirurgia), ou 2 vezes/dia indefinidamente para prevenção de AVE. A dose é

reduzida em pacientes com mais de 75 anos de idade ou medicados

simultaneamente com verapamil ou amiodarona. A rivaroxabana, um

inibidor direto ativo por via oral do fator Xa e não da trombina, mas

semelhante à dabigatrana em outros aspectos, está aprovada para as mesmas

indicações e ainda para o tratamento (bem como para profilaxia) de TVP. A

apixabana é semelhante. Esses fármacos são administrados em doses-padrão sem monitoramento laboratorial de seus efeitos anticoagulantes.

Seus efeitos adversos mais comuns são previsíveis (sangramento, anemia);

além do mais, a rivaroxabana geralmente causa náuseas. Outras indicações

estão sendo investigadas, e caso se mostrem seguras e eficazes para uma

gama de indicações, poderiam transformar o tratamento clínico do grande

grupo de pacientes que atualmente são mantidos com a varfarina (ver boxe

clínico sobre o uso de anticoagulantes, p. 327).

▼ Várias outras estratégias estão sendo exploradas. Estas incluem

diversos anticoagulantes de ocorrência natural (inibidor da via do fator

tecidual, trombomodulina e proteína C) sintetizados por tecnologia

recombinante. Um recurso particularmente engenhoso é o

desenvolvimento de agonistas de trombina seletivos para as

propriedades anticoagulantes da trombina. Uma dessas trombinas

modificadas, que difere da original pela substituição de apenas um

aminoácido, tem especificidade de substrato pela proteína C. Ela

promove anticoagulação em macacos sem prolongar o tempo de

sangramento, sugerindo que possa causar menor risco de induzir

sangramento do que os anticoagulantes tradicionais (Bah et al., 2009).

 

Varfarina

▼ Os anticoagulantes orais foram descobertos como resultado indireto

de uma alteração na política da agricultura na América do Norte nos

anos 1920. O meliloto (planta forrageira) substituiu o milho na

alimentação do gado, e uma epidemia de mortes de animais por

hemorragia resultou dessa medida. Acabou-se verificando que a causa

das mortes era a presença de bis-hidroxicumarina no meliloto estragado,

e isso levou à descoberta da varfarina (em inglês, warfarin, assim

denominada por relação com a Wisconsin Alumni Research

Foundation). Um de seus primeiros usos foi como raticida, mas, nos

últimos 50 anos, ela tem sido o anticoagulante de escolha para

tratamento e prevenção da doença tromboembólica.

A varfarina (ver Figura 25.3) é o anticoagulante oral mais importante;

alternativas com mecanismo de ação semelhante, como, por exemplo, a

fenindiona, são agora utilizadas apenas nos raros pacientes que apresentam

reações adversas idiossincrásicas à varfarina5 (ver Capítulo 12). A varfarina

e outros antagonistas de vitamina K requerem exames hematológicos

frequentes para individualização da dose, sendo, portanto, menos

convenientes, além de terem uma baixa margem de segurança. Os avanços

na tecnologia disponível para testar as mutações genômicas do DNA em

todos os pacientes (por menos de 490 reais por cada teste genômico

completo) significam que a farmacologia personalizada (designada por

farmacogenômica) poderá ser cada vez mais viável, mesmo para o fármaco

mais barato. A personalização de fármacos às mutações dos indivíduos é

cada vez mais comum, de forma a evitar essas reações adversas.

 

■ Mecanismo de ação

▼ Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo e não têm efeito

sobre a coagulação se adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem na

γ-carboxilação pós-translacional de resíduos de ácido glutâmico nos

fatores de coagulação II, VII, IX e X. Isso se dá pela inibição do

componente 1 da vitamina K epóxido redutase (VKORC1; do inglês,

vitamin K epoxide reductase component 1), inibindo a redução

enzimática da vitamina K epóxido à sua forma hidroquinona ativa (ver

Figura 25.5). A inibição é competitiva (refletindo a semelhança

estrutural entre a varfarina e a vitamina K; ver Figura 25.3). O gene

VKORC1 é polimórfico (ver Capítulo 12), e diferentes haplótipos

apresentam diversas afinidades pela varfarina. Embora ainda não seja de

rotina, a genotipagem para determinar o haplótipo, combinada com a

genotipagem de CYP2C9 (ver adiante), pode ser utilizada para otimizar

a dose de início, reduzindo a variabilidade da resposta à varfarina em

aproximadamente um terço. O efeito da varfarina leva vários dias para

se desenvolver em razão do tempo necessário para ocorrer a degradação

dos fatores de coagulação carboxilados pré-formados. O início de ação

depende então das meias-vidas de eliminação dos fatores relevantes. O

fator VII, com meia-vida de 6 h, é afetado primeiro, e depois os fatores

IX, X e II, cujas meias-vidas são de 24, 40 e 60 h, respectivamente.

 

■ Administração e aspectos farmacocinéticos

A varfarina é absorvida rápida e completamente no intestino após

administração oral. Ela tem um pequeno volume de distribuição,

encontrando-se fortemente ligada à albumina plasmática (ver Capítulo 9). O

pico de concentração no sangue ocorre dentro de 1 h após a ingestão, mas,

por causa do seu mecanismo de ação, ele não coincide com o pico do efeito

farmacológico, que ocorre 48 h depois. O efeito no tempo de protrombina

(TP, ver adiante) de uma dose única começa em aproximadamente 12 a 16 h

e dura 4 a 5 dias. A varfarina é metabolizada pelo CYP2C9, que é

polimórfico (ver Capítulo 12). Parcialmente em consequência disso, sua

meia-vida é variável, sendo da ordem de 40 h em muitos indivíduos.

A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos primeiros

meses de gestação por ser teratogênica (ver Capítulo 58, Tabela 58.2), nem

nos últimos estágios porque pode causar hemorragia intracraniana no feto

durante o parto. Ela aparece no leite durante a amamentação. Teoricamente,

isso poderia ser importante, porque os recém-nascidos são naturalmente

deficientes em vitamina K. Entretanto, os recém-nascidos recebem vitamina K de rotina para prevenir a doença hemorrágica, de modo que o tratamento

materno com varfarina geralmente não impõe risco maior à criança

amamentada no peito.

O uso terapêutico da varfarina requer um equilíbrio cuidadoso entre

administrar muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível

inadequado, ou demais, provocando hemorragia. O tratamento é

complicado não apenas pelo efeito de cada dose ser máximo após cerca de 2

dias da sua administração, mas também porque várias condições médicas e

ambientais modificam a sensibilidade à varfarina, incluindo interações com

outros fármacos (ver Capítulos 9 e 12). O efeito da varfarina é monitorado

por meio da dosagem do TP, que é expresso como uma relação

normalizada internacional (INR; do inglês, international normalized ratio).

▼ O TP é o tempo necessário para ocorrer coagulação de sangue

citratado após a adição de Ca2+ e tromboplastina padronizada de

referência; é expresso como uma fração do TP do paciente em relação

ao TP de um pool de plasmas de indivíduos sadios que não fazem uso

de medicações. Em virtude da variabilidade das tromboplastinas,

resultados distintos são obtidos em diferentes laboratórios. Com a

finalidade de padronizar as medidas internacionalmente, cada

tromboplastina recebe um índice de sensibilidade internacional (ISI) e o

TP do paciente é expresso como uma INR, em que INR = (fração do

TP)ISI. Esse tipo de procedimento de normalização entre laboratórios

choca os puristas, mas fornece resultados semelhantes quando um

paciente se muda, por exemplo, de Birmingham para Baltimore. Os

hematologistas pragmáticos argumentam com a analogia de que a prova

de um bolo está em comê-lo!

A dose de varfarina geralmente é ajustada para alcançar uma INR de 2 a 4,

sendo que o alvo preciso depende da situação clínica. A duração do tratamento também varia, mas, para várias indicações (p. ex., prevenção de

tromboembolismo na fibrilação atrial crônica) o tratamento é a longo prazo,

com o desafio logístico de fornecer uma rede mundial de clínicas

anticoagulantes e demandas de pacientes em termos de repetir as visitas e

os testes sanguíneos.

 

Fatores que potencializam a varfarina

Várias doenças e fármacos potencializam a varfarina, aumentando o risco

de hemorragia.

 

■ Doença

A doença hepática interfere na síntese dos fatores de coagulação; condições

em que ocorre alta taxa metabólica, como a febre e a tireotoxicose,

intensificam o efeito dos anticoagulantes pelo aumento na degradação dos

fatores de coagulação.

 

■ Fármacos (ver também Capítulo 10)

Muitos fármacos potencializam a varfarina.

Agentes que inibem o metabolismo hepático de fármacos. Como

exemplos, temos cotrimoxazol, ciprofloxacino, metronidazol,

amiodarona e muitos azóis antifúngicos. Os efeitos estereosseletivos (a

varfarina é racêmica e seus isômeros são metabolizados de forma diferente

uns dos outros) são descritos no Capítulo 10.

Fármacos que inibem a função plaquetária. O ácido acetilsalicílico

aumenta o risco de sangramento se administrado durante o tratamento com

varfarina, apesar de essa combinação poder ser usada com segurança com

monitoramento cuidadoso. Outros agentes anti-inflamatórios não esteroides

(AINE) também aumentam o risco de sangramento, em parte pelo seu efeito

na síntese de TX plaquetária (ver Capítulo 27) e, no caso de alguns AINE,

também pela inibição do metabolismo da varfarina, conforme mencionado

anteriormente. Alguns antibióticos, como o moxalactam e a carbenicilina,

inibem a função plaquetária.

Fármacos que deslocam a varfarina de seus pontos de ligação na

albumina plasmática. Alguns AINE e o hidrato de cloral causam aumento

transitório na concentração de varfarina livre no plasma por competição

com a ligação à albumina plasmática. Esse mecanismo raramente causa

efeitos clínicos importantes.

Fármacos que inibem a redução da vitamina K. Tais fármacos incluem

as cefalosporinas.

Fármacos que diminuem a disponibilidade de vitamina K. Antibióticos

de amplo espectro e algumas sulfonamidas (ver Capítulo 51) reduzem a

flora intestinal que normalmente sintetiza vitamina K2; o efeito resultante é discreto, exceto se houver deficiência dietética concomitante.

 

Fatores que diminuem o efeito da varfarina

 

■ Estado fisiológico/doença

A resposta à varfarina diminui em condições em que há aumento na síntese

de fatores de coagulação (p. ex., gravidez). De modo semelhante, o efeito

dos anticoagulantes orais se encontra diminuído no hipotireoidismo, que se

associa a menor degradação dos fatores de coagulação.

 

■ Fármacos (ver também Capítulo 10)

Diversos fármacos reduzem a eficácia da varfarina, o que leva a aumento

das doses usadas para atingir a INR-alvo. Além disso, a dose de varfarina

deve ser reduzida quando o fármaco que causa a interação for suspenso, a

fim de evitar hemorragia.

Vitamina K. Esta vitamina é um componente de algumas dietas

parenterais e preparações vitamínicas.

Fármacos que induzem enzimas P450 hepáticas. A indução enzimática

(p. ex., por rifampicina, carbamazepina) aumenta a velocidade de

degradação da varfarina. A indução pode diminuir apenas lentamente após

suspensão do fármaco indutor, dificultando o ajuste apropriado da dose de

varfarina.

Fármacos que afetam a coagulação sanguínea

 

Fármacos pró-coagulantes: vitamina K

• A vitamina K reduzida é um cofator na γ-carboxilação pós-translacional e resíduos de

ácido glutâmico (Glu) nos fatores II, VII, IX e X. Os resíduos de ácido glutâmico γ-

carboxilados (Gla) são essenciais para a interação desses fatores com o Ca2+ e os

fosfolipídios carregados negativamente.

 

Anticoagulantes injetáveis (p. ex., heparina, heparinas de baixo peso molecular)

• Potencializam a antitrombina III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e a trombina

• Atuam tanto in vivo como in vitro

• A atividade anticoagulante decorre de uma sequência pentassacarídica peculiar com alta

a nidade pela antitrombina III

• O tratamento com heparina é monitorado pelo TTPA e a dose é individualizada. A

heparina não fracionada (HNF) é usada em pacientes com função renal comprometida

• As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) exercem o mesmo efeito sobre o fator

X que a heparina, mas têm menos efeito sobre a trombina; a e cácia terapêutica é

semelhante à da heparina, sendo que não é necessário que haja monitoramento ou

individualização da dose. Os pacientes podem administrá-las subcutaneamente no

domicílio. São preferidas às HNF, exceto em pacientes com função renal comprometida.

 

Anticoagulantes orais (p. ex., varfarina, inibidores diretos da trombina e Xa)

• A varfarina é o principal antagonista da vitamina K

• Os antagonistas da vitamina K agem no VKORC1 para inibir a redução da vitamina K

epóxido, inibindo, assim, a γ-carboxilação de Glu nos fatores II, VII, IX e X

• Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo, e seu efeito é retardado até que os

fatores de coagulação pré-formados sejam depletados

Muitos fatores modi cam a ação dos antagonistas da vitamina K; fatores genéticos

• (polimor smos de CYP2C6 e VKORC1) e interações medicamentosas são especialmente

importantes

• Existe uma ampla variação na resposta aos antagonistas da vitamina K; o seu efeito é

monitorado pela determinação da INR e a dose é individualizada de acordo com esta

• Os inibidores diretos de trombina ativos por via oral (p. ex., etexilato de dabigatrana) ou

inibidores do fator Xa (p. ex., rivaroxabana, apixabana) são cada vez mais utilizados e não

necessitam de monitoramento ou individualização da dose. Estão aprovados para

prevenção de AVE em pacientes com brilação atrial e para prevenção de TVP após cirurgia

ortopédica.

 

Fármacos que reduzem a absorção. Fármacos que ligam a varfarina no

intestino, como, por exemplo, a colestiramina, reduzem sua absorção.

 

Efeitos adversos da varfarina

Hemorragia (especialmente intestinal ou cerebral) é o principal risco.

Dependendo da urgência da situação, o tratamento pode consistir em

suspensão da varfarina (para problemas menores), administração de

vitamina K, ou plasma fresco ou concentrados de fatores de coagulação

(para sangramentos com risco de morte).

Os anticoagulantes orais são teratogênicos, causando desenvolvimento

ósseo desordenado que se acredita estar relacionado com a ligação à

proteína osteocalcina dependente de vitamina K.

Ocorre hepatotoxicidade, mas é incomum.

A necrose de tecidos moles (p. ex., mamas ou nádegas) por trombose de

vênulas é um efeito adverso raro, porém grave, que ocorre logo após o

início do tratamento e é atribuída à inibição da biossíntese de proteína C,

cuja meia-vida de eliminação é menor do que a dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K; isso resulta em um estado pró-coagulante logo