Rang e Dale: Farmacologia
Estruturas formadas da célula como potenciais alvos
viral.
Inibição da DNA girase
A Figura 51.6 é um esquema simplificado que mostra a ação da DNA
girase. As fluoroquinolonas (cinoxacino, ciprofloxacino, ácido nalidíxico
e norfloxacino) atuam pela inibição da DNA girase, e estes agentes
quimioterápicos são particularmente úteis no tratamento de infecções por
organismos gram-negativos (ver Capítulo 52). Eles são seletivos para a
enzima bacteriana.
ESTRUTURAS FORMADAS DA CÉLULA COMO POTENCIAIS ALVOS
Membrana
A membrana plasmática das células bacterianas é semelhante à das células
dos mamíferos no sentido em que consiste em uma bicamada de
fosfolipídios na qual proteínas estão inseridas, mas pode ser mais
facilmente rompida em certas bactérias e fungos.
As polimixinas são antibióticos peptídicos, contendo grupos hidrofílicos
e lipofílicos, que têm efeito seletivo nas membranas celulares bacterianas.
Elas atuam como detergentes, desfazendo os componentes de fosfolipídios
da estrutura membranar, matando, assim, a célula.
Ao contrário das células bacterianas dos mamíferos, as membranas das
células fúngicas contêm grandes quantidades de ergosterol. Isso facilita a
ligação de antibióticos de polietileno (p. ex., nistatina e anfotericina; ver
Capítulo 54), que atuam como ionóforos e causam perda de cátions do
citoplasma.
Os azóis como o itraconazol matam células fúngicas por meio da
inibição da síntese de ergosterol, interrompendo, assim, a função das
enzimas associadas à membrana. Os azóis também afetam as bactérias
gram-positivas, sendo a sua seletividade associada com a presença de
elevados níveis de ácidos graxos livres na membrana dos organismos
suscetíveis (ver Capítulo 54).
Figura 51.5 Diagrama esquemático da replicação de DNA mostrando alguns
antibióticos que a inibem por atuação na DNA polimerase. Os nucleotídios são adicionados, um de cada vez, por complementaridade de bases a uma cadeia-modelo exposta, e depois são ligados de forma covalente entre si em uma reação catalisada pela DNA polimerase. As unidades que se emparelham com os resíduos complementares no modelo consistem em uma base ligada a um açúcar e a três grupos fosfato. A condensação ocorre com a eliminação de dois fosfatos. Os elementos adicionados ao modelo são mostrados em cores mais escuras e em negrito. A, adenina; C, citosina; G, guanina; P, fosfato; S, açúcar; T, timina.
Figura 51.6 Diagrama esquemático da ação da DNA girase: o local de ação para as
quinolonas. A. Diagrama convencional usado para descrever uma célula e cromossomo bacterianos (p. ex., Escherichia coli). Observe que o cromossomo da E. coli tem 1.300 mm de comprimento e está contido em um invólucro celular de 2 μm × 1 μm; isso é aproximadamente equivalente a 50 m de comprimento de algodão enrolado em uma caixa de fósforos. B. Cromossomo enrolado em torno do núcleo de RNA, e depois (C), superenrolado pela DNA girase (topoisomerase II). As quinolonas antibacterianas interferem na ação dessa enzima. (Modificada a partir de Smith, J.T., 1985. In: Greenwood, D., O’Grady., F. (Eds). Scientific Basis of Antimicrobial Therapy. Cambridge University Press, Cambridge, p. 69.)
Organelas intracelulares4
■ Microtúbulos e/ou microfilamentos
Os benzimidazóis (p. ex., albendazol) exercem a sua ação anti-helmíntica
por meio de ligação seletiva à tubulina do parasito e da prevenção da
formação de microtúbulos (ver Capítulo 56).
■ Vacúolos alimentares
A forma eritrocitária do plasmódio da malária alimenta-se da hemoglobina
do hospedeiro, que é digerida por proteases no vacúolo alimentar do
parasito, sendo o produto final – heme – destoxificado por polimerização. A
cloroquina e vários outros antimaláricos exercem as suas ações
antimaláricas pela inibição da heme polimerase do plasmódio (ver Capítulo
55).
■ Fibras musculares
Alguns fármacos anti-helmínticos têm ação seletiva nas células musculares
dos helmintos (ver Capítulo 56). A piperazina atua como agonista nos
canais de cloreto controlados por GABA específicos dos parasitos no
músculo nematódeo, hiperpolarizando a membrana da fibra muscular e
paralisando o verme; as avermectinas aumentam a permeabilidade ao Cl-
no músculo helmíntico – possivelmente por um mecanismo semelhante. O
pirantele o levamisol são agonistas dos receptores nicotínicos de
acetilcolina do músculo nematódeo, causando contração seguida de
paralisia (ver Capítulo 56).
Reações bioquímicas como potenciais alvos para quimioterapia
• Reações de classe I são alvos ruins
• Reações de classe II são alvos melhores:
– A síntese de folato nas bactérias é inibida pelas sulfonamidas
– A utilização de folato é inibida pelos antagonistas do folato, por exemplo
trimetoprima (bactérias), pirimetamina (parasito da malária)
• Reações de classe III são alvos importantes:
– A síntese de peptidoglicano nas bactérias pode ser inibida seletivamente por
antibióticos betalactâmicos (p. ex., penicilina)
– A síntese proteica bacteriana pode ser inibida seletivamente por antibióticos que
previnam a ligação do tRNA (p. ex., tetraciclinas), promovam alteração na leitura do
mRNA (p. ex., aminoglicosídios), inibam a transpeptidação (p. ex., cloranfenicol) ou
inibam a translocação de tRNA (p. ex., eritromicina)
– A síntese de ácidos nucleicos pode ser inibida pela alteração da correspondência dos
pares de bases do modelo de DNA (p. ex., o antiviral vidarabina), pela inibição da
DNA polimerase (p. ex., os antivirais aciclovir e foscarnete) ou pela inibição da DNA
girase (p. ex., o antibacteriano cipro oxacino).