Rang e Dale: Farmacologia
Histamina
como sonolência, descoordenação motora, analgesia e atividade
anticonvulsivante. As xantinas, como a cafeína (ver Capítulo 49), que são
antagonistas dos receptores A 2, produzem despertar e alerta.
Existem duas formas de receptores do ATP – os receptores P2X e P2Y
(ver também Capítulo 17). As subunidades de receptores P2X (P2X1-7) são
canais de cátions controlados por ligantes triméricos que podem ter uma
composição homomérica ou heteromérica. Existem poucas provas de que o
ATP atue nos receptores pós-sinápticos P2X e como mediador na
transmissão sináptica rápida no encéfalo. Os receptores P2X estão
localizados na membrana celular pós-sináptica afastada dos locais de
contato sináptico, nos terminais nervosos e nos astrócitos. Assim como a
acetilcolina nos receptores nicotínicos (p. 507), a ATP que atua nos
receptores P2X de terminações nervosas parece desempenhar um papel
neuromodulador. Existem oito receptores P2Y,5 todos acoplados à proteína
G (ver Tabela 17.1).
Embora existam poucas dúvidas de que a sinalização purinérgica
desempenhe um papel significativo no funcionamento do SNC, nosso
conhecimento sobre isso ainda é muito limitado. Há otimismo no sentido de
que os ligantes dos receptores purinérgicos – tanto agonistas quanto
antagonistas – irão se provar úteis em várias alterações do SNC (Chen et
al., 2013; Jacobson e Müller, 2016).
HISTAMINA
▼ A histamina está presente no encéfalo em quantidades menores que
em outros tecidos, como a pele e o pulmão, porém, indubitavelmente,
desempenha um papel de neurotransmissor (Brown et al., 2001). Os
corpos celulares dos neurônios histaminérgicos, que também sintetizam
e liberam uma variedade de outros transmissores, estão restritos a uma
pequena parte do hipotálamo, e seus axônios dirigem-se para todas as
partes do encéfalo. De forma não usual, não está presente um
mecanismo de captação para histamina, sendo sua ação terminada,
então, por metilação enzimática. A presença prolongada de histamina no
espaço extracelular pode explicar seu envolvimento em processos
homeostáticos como o ciclo sono/vigília, ingestão de alimentos e água e
regulação da temperatura.
A histamina atua em quatro tipos de receptores (H 1-4; ver Capítulo 18) no
encéfalo. Os H 1-H3 atuam na maior parte das regiões do encéfalo, o H4 apresenta uma distribuição mais restrita. São todos receptores acoplados à
proteína G – os receptores H 1 a Gq, H2 a Gs e H3 e H4 a Gi/Go. Os receptores
H 3 são receptores inibitórios nos neurônios que liberam histamina bem como nos terminais que liberam outros neurotransmissores.
Assim como as outras monoaminas transmissoras, a histamina está
envolvida em muitas funções diferentes do SNC. A liberação de histamina
segue padrão circadiano distinto, sendo os neurônios ativos durante o dia e
silentes à noite. Os receptores H1 no córtex e no sistema ativador reticular
contribuem para o despertar e para o alerta, e os antagonistas do receptor H 1
que acessam o SNC produzem sedação (ver Capítulo 45). Os anti-
histamínicos são amplamente usados para controlar náuseas e vômitos, por
exemplo, no enjoo de movimento e nos distúrbios da orelha média, como
também para induzir o sono. A atividade recente da indústria farmacêutica
tem se centrado no desenvolvimento de antagonistas seletivos dos
receptores H 3 por apresentarem potencial no tratamento do déficit cognitivo
associado à doença de Alzheimer (ver Capítulo 41), na esquizofrenia (ver
Capítulo 47), no transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (ver
Capítulo 49) e na doença de Parkinson (ver Capítulo 41), bem como no tratamento da narcolepsia, da obesidade e de estados de dor (Ellenbrock e