Rang e Dale: Farmacologia
Desenvolvimentos futuros
Reconhecido inicialmente em 1909, o Pneumocystis carinii (agora
conhecido como P. jirovecii; ver também Capítulo 54) compartilha
características estruturais com protozoários e fungos, deixando sua
classificação precisa incerta. Previamente considerado um microrganismo
amplamente distribuído, agora é reconhecido como importante causa de
infecções oportunistas em pacientes imunocomprometidos. É comum na
AIDS, em que a pneumonia por P. jirovecii é frequentemente o sintoma de
apresentação, bem como a causa predominante de morte.
O cotrimoxazol de dosagem elevada (ver Capítulos 51 e 52) é o
fármaco de escolha nos casos graves, com a pentamidina parenteral como
alternativa. O tratamento de formas mais brandas da doença (ou profilaxia)
pode ter efeito com atovaquona, trimetoprima-dapsona ou com a
combinação clindamicina-primaquina.
DESENVOLVIMENTOS FUTUROS
A farmacologia antiprotozoária é um enorme desafio global, com cada
espécie apresentando seus próprios e distintos problemas para o
investigador de novos fármacos antiprotozoários. No entanto, o problema
não é simplesmente a falta de novos fármacos: por motivos econômicos,
com frequência os países e as populações mais afetados não contam com
infraestrutura eficiente para a distribuição e a administração segura dos
fármacos que já possuímos. Comportamento cultural, guerras civis, fome e
circulação de fármacos falsos ou com falhas, seca e catástrofes naturais
também exacerbam esse problema.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Interações hospedeiro-parasito Brenier-Pinchart, M.P., Pelloux, H., Derouich-Guergour, D., et al., 2001. Chemokines in host–
parasite interactions. Trends Parasitol. 17, 292–296. (Boa revisão do papel do sistema
imunológico)
Langhorne, J., Duffy, P.E., 2016. Expanding the antimalarial toolkit: targeting host-parasite
interactions. J. Exp. Med. 213, 143–153. (Artigo instigante que explora as oportunidades de
descoberta de fármacos antimaláricos por informações sobre as interações hospedeiro-parasito.
Um pouco técnico)
Malária
Achieng, A.O., Rawat, M., Ogutu, B., et al., 2017. Antimalarials: molecular drug targets and
mechanism of action. Curr. Top. Med. Chem. 17, 2114–2128. (Revisão abrangente que trata
principalmente da identificação de novos compostos químicos-alvo para o desenvolvimento de
fármacos)
Baird, J.K., 2005. Effectiveness of antimalarial drugs. N. Engl. J. Med. 352, 1565–1577. (Excelente
visão geral que aborda muitos aspectos da terapia farmacológica, a resistência aos fármacos e
os fatores socioeconômicos que afetam o tratamento dessa doença – muito recomendado)
Basore, K., Cheng, Y., Kushwaha, A.K., Nguyen, S.T., Desai, S.A., 2015. How do antimalarial drugs
reach their intracellular targets? Front. Pharmacol. 6, 91.
Blasco, B., Leroy, D., Fidock, D.A., 2017. Antimalarial drug resistance: linking Plasmodium
falciparum parasite biology to the clinic. Nat. Med. 23, 917–928.
Butler, A.R., Khan, S., Ferguson, E., 2010. A brief history of malaria chemotherapy. J. R. Coll.
Physicians Edinb. 40, 172–177. (Aborda o tema por um ponto de vista histórico que começa com
a descoberta da quinina e inclui os recentes desenvolvimentos na síntese de artemisinina. Boa
visão geral)
Deu, E., 2017. Proteases as antimalarial targets: strategies for genetic, chemical, and therapeutic
validation. FEBS J. 284 (16), 2604–2628. (O parasito da malária necessita digerir a
hemoglobina, e certamente as proteases são importantes para isso. O autor revisa novas
abordagens dirigidas às proteases para desenvolver novos fármacos. Alguns bons diagramas)
Ezzet, F., Mull, R., Karbwang, J., 1998. Population pharmacokinetics and therapeutic response of
CGP 56697 (artemether + benflumetol) in malaria patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 46, 553–561.
(Lida com a farmacocinética dessa combinação terapêutica cada vez mais importante)
Fidock, D.A., Rosenthal, P.J., Croft, S.L., et al., 2004. Antimalarial drug discovery: efficacy models
for compound screening. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 509–520. (Revisão útil sobre os mecanismos
de ação dos fármacos antimaláricos e novos conceitos para a avaliação de futuros candidatos)
Foley, M., Tilley, L., 1997. Quinoline antimalarials: mechanisms of action and resistance. Int. J.
Parasitol. 27, 231–240. (Revisão curta e boa; figuras úteis)
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eradication. J. Clin. Invest. 118, 1266–1276. (Boa visão geral da doença, seu tratamento atual e
futuro)
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development. Expert Opin. Investig. Drugs 24, 363–382.
Hoffman, S.L., Vekemans, J., Richie, T.L., Duffy, P.E., 2015. The march toward malaria vaccines.
Am. J. Prev. Med. 49, S319–S333. (Trata do desenvolvimento de vacinas da malária. Algumas
informações úteis e bons diagramas, mas por vezes um pouco técnico)
Lanteri, C.A., Johnson, J.D., Waters, N.C., 2007. Recent advances in malaria drug discovery. Recent.
Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2, 95–114. (Esta revisão abrangente foca principalmente nos
processos químicos, mas também conta com uma boa seção sobre alvos para fármacos e
maneiras de otimizar as terapias já existentes)
Matuschewski, K., 2017. Vaccines against malaria-still a long way to go. FEBS J. 284 (16), 2560–
2568. (Atualização excelente e objetiva sobre o assunto das vacinas. Leitura direta)
Mishra, M., Mishra, V.K., Kashaw, V., et al., 2017. Comprehensive review on various strategies for
antimalarial drug discovery. Eur. J. Med. Chem. 125, 1300–1320. (Boa revisão sobre vários
aspectos da malária e seu tratamento. Recomendada)
Muregi, F.W., Wamakima, H.N., Kimani, F.T., 2012. Novel drug targets in malaria parasite with
potential to yield antimalarial drugs with long useful therapeutic lives. Curr. Pharm. Des. 18,
3505–3521. (Boa estimativa da farmacologia antimalária e de como seu uso pode ser
melhorado)
Na-Bangchang, K., Karbwang, J., 2009. Current status of malaria chemotherapy and the role of
pharmacology in antimalarial drug research and development. Fundam. Clin. Pharmacol. 23,
387–409. (Excelente visão geral de toda a área, salientando a contribuição da farmacologia
para o desenvolvimento de novos medicamentos. Altamente recomendada)
O’Brien, C., 1997. Beating the malaria parasite at its own game. Lancet 350, 192. (Abordagem
sucinta e clara dos mecanismos de ação e da resistência dos atuais fármacos antimaláricos e de
potenciais fármacos novos; diagrama útil)
Paddon, C.J., Westfall, P.J., Pitera, D.J., et al., 2013. High-level semi-synthetic production of the
potent antimalarial artemisinin. Nature 25, 528–532. (O emprego de técnicas de biologia sintética
para produzir ácido artemesínico em leveduras, de modo que a oferta global de artemisinina
possa ser aumentada. Um verdadeiro pilar no tratamento)
Shanks, G.D., Kain, K.C., Keystone, J.S., 2001. Malaria chemoprophylaxis in the age of drug
resistance. II. Drugs that may be available in the future. Clin. Infect. Dis. 33, 381–385. (Um olhar
útil para o futuro dos novos fármacos)
Thota, S., Yerra, R., 2016. Drug discovery and development of antimalarial agents: recent advances.
Curr. Protein Pept. Sci. 17, 275–279. (Excelente revisão do realmente alarmante desenvolvimento
de resistência aos antimaláricos. Também inclui bastante informação útil sobre como esses
fármacos atuam. Alguns excelentes diagramas. Altamente recomendada)
Amebíase
Haque, R., Huston, C.D., Hughes, M., et al., 2003. Amebiasis. N. Engl. J. Med. 348, 1565–1573.
(Boa revisão; concentra-se na patogênese da doença e traz uma tabela útil de fármacos e seus
efeitos colaterais)
Stanley, S.L., 2001. Pathophysiology of amoebiasis. Trends Parasitol. 17, 280–285. (Bom relato da
doença humana que incorpora alguns resultados obtidos com modelos animais, também de fácil
leitura)
Stanley, S.L., 2003. Amoebiasis. Lancet 361, 1025–1034. (Registro abrangente e de fácil leitura que
aborda todos os aspectos da doença, desde o diagnóstico até o tratamento. Excelente)
Tripanossomíase
Aksoy, S., Gibson, W.C., Lehane, M.J., 2003. Interactions between tsetse and trypanosomes with
implications for the control of trypanosomiasis. Adv. Parasitol. 53, 1–83. (Artigo abrangente e
substancial que aborda a biologia da mosca-tsé-tsé e também discute métodos alternativos para
o controle da população de insetos. Não é tão bom quando se refere ao tratamento
farmacológico, mas, se está interessado na biologia do inseto vetor da tripanossomíase, então
este artigo é para você)
Barrett, M.P., 2010. Potential new drugs for human African trypanosomiasis: some progress at last.
Curr. Opin. Infect. Dis. 23, 603–608. (Relato da farmacologia dos tripanocidas atuais e formas
como sua utilização pode ser melhorada. Discute como novos agentes poderiam ser
desenvolvidos usando [por exemplo] uma abordagem de biologia de sistemas)
Brun, R., Don, R., Jacobs, R.T., Wang, M.Z., Barrett, M.P., 2011. Development of novel drugs for
human African trypanosomiasis. Future Microbiol. 6, 677–691.
Burchmore, R.J., Ogbunude, P.O., Enanga, B., Barrett, M.P., 2002. Chemotherapy of human African
trypanosomiasis. Curr. Pharm. Des. 8, 256–267. (Artigo conciso muito bom; discussão
interessante das futuras possibilidades terapêuticas)
Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine for the treatment of human African trypanosomiasis. Parasitol.
Res. 90 (Suppl. 1), S49–S52. (O título é autoexplicativo)
Denise, H., Barrett, M.P., 2001. Uptake and mode of action of drugs used against sleeping sickness.
Biochem. Pharmacol. 61, 1–5. (Boa abordagem da terapia farmacológica) Gehrig, S., Efferth, T., 2008. Development of drug resistance in Trypanosoma brucei rhodesiense and
Trypanosoma brucei gambiense. Treatment of human African trypanosomiasis with natural
products (Review). Int. J. Mol. Med. 22, 411–419. (Boa visão geral do tratamento
farmacológico, incluindo seções sobre os mecanismos de resistência aos medicamentos)
Keiser, J., Stich, A., Burri, C., 2001. New drugs for the treatment of human African trypanosomiasis:
research and development. Trends Parasitol. 17, 42–49. (Excelente revisão sobre uma doença
devastadora)
Leishmaniose
Handman, E., Bullen, D.V.R., 2002. Interaction of Leishmania with the host macrophage. Trends
Parasitol. 18, 332–334. (Artigo muito bom que descreve como esse parasito coloniza os
macrófagos e escapa da morte intracelular; fácil leitura)
Mishra, J., Saxena, A., Singh, S., 2007. Chemotherapy of leishmaniasis: past, present and future.
Curr. Med. Chem. 14, 1153–1169. (O título é autoexplicativo!)
Singh, N., Kumar, M., Singh, R.K., 2012. Leishmaniasis: current status of available drugs and new
potential drug targets. Asian Pac. J. Trop. Med. 5, 485–497. (Excelente artigo que aborda o uso
de fármacos para o combate da leishmaniose. Também expõe mecanismos de resistência com
alguns detalhes. Altamente recomendado)
Pneumonia por Pneumocystis
Warren, E., George, S., You, J., Kazanjian, P., 1997. Advances in the treatment and prophylaxis of
Pneumocystis carinii pneumonia. Pharmacotherapy 17, 900–916.
Recursos úteis na web
http://malaria.who.int/ (A página da OMS contém as principais informações sobre malária – um
ponto de partida fantástico para uma investigação mais aprofundada. Outros sites úteis cobrem
tripanossomíase, leishmaniose e outras doenças protozoárias importantes)
http://www.mmv.org/ (Página da Medicines for Malaria Venture, parceria entre o setor privado e o
setor público estabelecida para levarem fundos e a experiência de várias fontes para combater a
malária)
____________
1 Considerou-se, em certa época, que a malária surgia da terra pantanosa (daí o nome “malária” – ar ruim ou venenoso).
2 A “malária do aeroporto” é causada por mosquitos infectados em aviões que chegam de áreas onde a doença é endêmica; a “malária da bagagem” é causada pela sua presença na bagagem que chega dessas áreas; e a “malária da pista” foi contraída por passageiros sem sorte que fizeram escala em áreas endêmicas, mas nem sequer saíram do avião.
3 Daí a invenção das bebidas palatáveis contendo o fármaco, incluindo, é claro, a famosa “água tônica” consumida em conjunto com gim, vodca e outras bebidas.
4 Os extratos de Artemisia têm sido usados durante milhares de anos na China para o tratamento das “febres”. Artemisia era a mulher e irmã do rei de Halicarnassus no século IV. Ela ficou tão arrasada com a morte dele, que passou a misturar as cinzas do falecido marido com o que quer que estivesse bebendo, de modo que o líquido ficasse amargo. Uma vez que o absinto doce é notável pela sua amargura extrema, este foi apelidado em sua honra. O composto biologicamente ativo artemisina foi isolado por químicos chineses em 1972. Isso foi ignorado no Ocidente por mais de 10 anos, até que a OMS reconheceu a sua importância e, em 2002, colocou-a na lista dos seus “fármacos essenciais” para o tratamento da malária. Em 2015, a farmacologista chinesa Yoyou Tu ganhou o Prêmio Nobel pelo seu papel no desenvolvimento deste fármaco.
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