Rang e Dale: Farmacologia
Patogênese da doença de Alzheimer
A DA está associada a encolhimento do cérebro e perda de neurônios em
muitas regiões cerebrais, mas especialmente no hipocampo e na parte basal
do prosencéfalo. A perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no
córtex frontal é característica da doença, e acredita-se que esteja por trás da
deficiência cognitiva e da perda da memória a curto prazo que ocorrem.
Dois aspectos microscópicos são característicos da doença, especificamente
as placas amiloides extracelulares, consistindo em depósitos extracelulares
amorfos da proteína β-amiloide (conhecida como Aβ), e agregados
neurofibrilares intraneuronais, compreendendo filamentos de uma forma
fosforilada de uma proteína associada ao microtúbulo (Tau). Esses dois
depósitos são agregados proteicos que resultam da enoveladura errada das
proteínas nativas, como discutido anteriormente. Eles aparecem também em
cérebros normais, embora em menor número. O aparecimento precoce da
proteína amiloide pressagia o desenvolvimento da DA, embora os sintomas
possam não se desenvolver por muitos anos. O processamento alterado da
proteína amiloide, a partir de seu precursor (precursor da proteína amiloide,
PPA), foi implicado na patogênese da DA. Isso está fundamentado em
várias linhas de evidências, particularmente a análise genética de certos
tipos, relativamente raros, de DA familiar, nos quais foram descobertas mutações do gene PPA, ou de outros genes (p. ex., pressenilinas e receptor
relacionado com a sortilina 1) que controlam o processamento amiloide.6
▼ Os depósitos amiloides consistem em agregados de Aβ (Figura 41.3),
contendo 40 ou 42 segmentos residuais de PPA, gerados pela ação das
proteases específicas (secretases). A Aβ40 é produzida normalmente em
pequenas quantidades, enquanto a Aβ42 é produzida em grandes
quantidades, como resultado das mutações genéticas mencionadas
anteriormente. Ambas as proteínas se agregam para formar as placas
amiloides, porém a Aβ42 mostra tendência maior que a Aβ40 para fazê-
lo e parece ser a principal culpada na formação de amiloide. PPA é uma
proteína de membrana com 770 aminoácidos, expressa normalmente por
muitas células, incluindo os neurônios do SNC. A clivagem por αγ-
secretase libera o grande domínio extracelular como PPA solúvel, que se
acredita servir para a função trófica fisiológica. A formação da Aβ
envolve a clivagem em dois pontos diferentes, incluindo um no domínio
intramembranoso do PPA, pelas β e γ-secretases (ver Figura 41.3). A γ-
secretase é uma enzima desajeitada – na verdade, um grande complexo
intramembranoso de várias proteínas – que não tem precisão e corta o
PPA em diferentes pontos no domínio transmembrana, gerando
fragmentos Aβ de diferentes extensões, incluindo Aβ40 e 42. As
mutações nessa região do gene PPA afetam o ponto preferido de
clivagem, tendendo a favorecer a formação da Aβ42. As mutações dos
genes não relacionados da pressenilina resultam em aumento da
atividade da γsecretase, porque as proteínas pressenilinas formam parte
do complexo γ-secretase. Essas diferentes mutações relacionadas com a
DA aumentam a relação Aβ42:Aβ40, que pode ser detectada no plasma,
servindo como um marcador da DA familiar. As mutações em outro
gene, aquele para a proteína transportadora de lipídios ApoE4, que
facilita a clivagem de oligômeros Aβ, também predispõem à DA,
provavelmente porque a forma mutante das proteínas ApoE4 são menos
eficazes nessa função.
Não está esclarecido exatamente como o acúmulo de Aβ poderia causar
a neurodegeneração e se a lesão é causada pelos monômeros ou
oligômeros Aβ solúveis ou pelas placas amiloides. Existem algumas
evidências de que as células morrem por apoptose, embora a resposta
inflamatória também seja evidente. A expressão das mutações
Alzheimer nos animais transgênicos (Götz e Ittner, 2008) provoca a
formação de placas e a neurodegeneração e aumenta a suscetibilidade
dos neurônios do SNC a outros desafios, tais como a isquemia, a
excitotoxicidade e o estresse oxidativo, e essa vulnerabilidade
aumentada pode ser a causa da neurodegeneração progressiva na DA.
No entanto, o fato de várias potenciais terapias inovadoras desenhadas
para reduzir a produção de Aβ (p. 522), até o momento, terem se
mostrado inefetivas nos ensaios clínicos em pacientes com DA tem
levado alguns a questionar a importância da formação da placa amiloide
na DA (ver Herrup, 2015, para uma revisão crítica).
A outra personagem principal no palco bioquímico é a Tau, a proteína
da qual os agregados neurofibrilares são compostos (ver Figura 41.3).
Seu papel na neurodegeneração é obscuro, embora “tauopatias”
similares ocorram em muitas patologias neurodegenerativas (Brunden et
al., 2009; Hanger et al., 2009). Tau é um constituinte normal dos
neurônios, estando associada aos microtúbulos intracelulares, que
servem como trilhos para os materiais transportados ao longo dos
axônios nervosos. Na DA e em outras tauopatias, ela se torna
anormalmente fosforilada pela ação de várias quinases, incluindo a
glicogênio sintase quinase 3β (GSK-3β) e a proteinoquinase dependente
de ciclina 5 (CDK5), e dissocia-se de microtúbulos para ser depositada
intracelularmente como filamentos helicoidais pareados com aspecto
microscópico característico. Quando as células morrem, esses
filamentos se agregam como agregados neurofibrilares extracelulares.
A fosforilação da Tau é reforçada pela presença de Aβ, possivelmente
pela ativação de quinases. Ao contrário, a Tau hiperfosforilada favorece
a formação de depósitos de amiloide. Não está certo se a
hiperfosforilação e o depósito intracelular de Tau prejudicam a célula,
embora se saiba que a fosforilação Tau prejudica o transporte axonal
rápido, um processo que depende dos microtúbulos.
■ Perda dos neurônios colinérgicos
Embora tenham sido observadas alterações em muitos sistemas
transmissores, principalmente nas medidas post mortem do tecido cerebral
na DA, a perda relativamente seletiva de neurônios colinérgicos nos núcleos
prosencefálicos basais (ver Capítulo 40) é característica. Essa descoberta,
feita em 1976, trouxe a implicação de que abordagens farmacológicas para
restaurar a função colinérgica poderiam ser factíveis, levando ao uso de
inibidores da colinesterase para tratar a DA (ver adiante).
A atividade da acetilcolinatransferase, o conteúdo de acetilcolina e o
transporte de acetilcolinesterase e de colina no córtex e no hipocampo estão
consideravelmente reduzidos na DA, porém não em outras alterações, como
na depressão ou na esquizofrenia. A densidade dos receptores muscarínicos,
determinada por estudos de ligação (binding), não está afetada, porém os
receptores nicotínicos, particularmente no córtex, estão reduzidos. A razão
para a perda seletiva dos neurônios colinérgicos resultante da formação de
Aβ não é conhecida.