Rang e Dale: Farmacologia
Modulação pré-sináptica
nos Capítulos 4 e 3, respectivamente. Neste capítulo, estudaremos algumas
características gerais da transmissão química de particular relevância para a
farmacologia. Muitos desses princípios aplicam-se também ao SNC e são
retomados no Capítulo 38.
MODULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA
As terminações pré-sinápticas que sintetizam e liberam transmissores em
resposta à atividade elétrica na fibra nervosa frequentemente são, elas
próprias, sensíveis a substâncias transmissoras e a outras substâncias que
podem ser produzidas localmente nos tecidos (para uma revisão sobre esse
assunto, ver Boehm e Kubista, 2002). Tais ações pré-sinápticas geralmente
têm o efeito de inibir a liberação do transmissor, mas podem exacerbá-la. A
Figura 13.3A mostra o efeito inibidor da epinefrina sobre a liberação de
acetilcolina (evocada por estimulação elétrica) das terminações nervosas
parassimpáticas pós-ganglionares do intestino. A liberação de norepinefrina
das terminações nervosas simpáticas vizinhas também pode inibir a
liberação de acetilcolina. As terminações nervosas noradrenérgicas e
colinérgicas frequentemente estão localizadas próximas umas das outras no
plexo mioentérico, de modo que os efeitos antagônicos dos sistemas
simpático e parassimpático resultam não apenas dos efeitos opostos dos
dois transmissores sobre as células do músculo liso, mas também da
inibição da liberação de acetilcolina pela norepinefrina que age sobre as
terminações nervosas parassimpáticas. Uma situação parecida de inibição
pré-sináptica recíproca ocorre no coração, no qual a norepinefrina inibe a
liberação de acetilcolina e a acetilcolina também inibe a liberação de
norepinefrina. Esses são exemplos de interações heterotrópicas, nas quais
um neurotransmissor afeta a liberação do outro. No entanto, também
ocorrem interações homotrópicas, nas quais o transmissor, ligando-se a autorreceptores pré-sinápticos, afeta as terminações nervosas de onde está
sendo liberado. Esse tipo de retroalimentação (feedback) autoinibitória atua
eficientemente nas terminações nervosas noradrenérgicas (Starke et al.,
1989). A Figura 13.3B mostra que, em camundongos normais, a liberação
de norepinefrina sofre aumento modesto quando o número de estímulos
aumenta de 1 para 64. Em camundongos transgênicos deficientes de um
tipo específico de receptor α2-adrenérgico pré-sináptico (ver Capítulo 15), a quantidade liberada pela salva de estímulos mais prolongados é muito
maior, apesar de a quantidade liberada por um estímulo isolado não se
alterar. Isso ocorre porque, com apenas um ou poucos estímulos, não há
oportunidade para que a retroalimentação autoinibitória se desenvolva,
enquanto com salvas de estímulos mais longos, a inibição passa a operar
eficientemente. Uma retroalimentação autoinibitória semelhante ocorre com
muitos transmissores, incluindo acetilcolina e 5-hidroxitriptamina.
Transmissores do sistema nervoso autônomo
• Os principais transmissores são a acetilcolina (ACh) e a norepinefrina
• Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, e a transmissão nos gânglios ocorre
através dos receptores nicotínicos da ACh (embora os receptores muscarínicos da ACh
também estejam presentes em células pós-ganglionares)
• Os neurônios parassimpáticos pós-ganglionares são colinérgicos, atuando nos receptores
muscarínicos de órgãos-alvo
• Os neurônios simpáticos pós-ganglionares são, fundamentalmente, noradrenérgicos,
embora alguns sejam colinérgicos (p. ex., glândulas sudoríparas)
• Outros transmissores, além da norepinefrina e acetilcolina (transmissores NANC), também
são abundantes no sistema nervoso autônomo. Os principais são o óxido nítrico e o
peptídio vasoativo intestinal (parassimpático), o ATP e o neuropeptídio Y (simpático). Há
também a participação de outros mediadores, tais como 5-hidroxitriptamina, GABA e
dopamina
• A cotransmissão é um fenômeno geral.
Figura 13.3 Exemplos de inibição pré-sináptica. A. Efeito inibitório da epinefrina sobre a liberação da acetilcolina (ACh) de nervos pós-ganglionares parassimpáticos do íleo de cobaia. Os nervos intramurais foram estimulados eletricamente nos pontos indicados, e a ACh liberada no líquido do banho foi determinada por bioensaio. A epinefrina inibe eficientemente a liberação de ACh. B. Liberação de norepinefrina de fatias do hipocampo de camundongo em resposta a salvas de estímulos elétricos. As barras azuis representam camundongos normais (tipo selvagem). As barras vermelhas mostram camundongos “nocaute” para o receptor α-adrenérgico (i. e., que não contêm esse receptor). A falta de 2
autoinibição pré-sináptica nesses animais acarreta grande aumento na liberação com uma salva prolongada de estímulos, mas não afeta a liberação com menos de quatro estímulos, porque a autoinibição demora alguns segundos para ocorrer. Este exemplo é retirado de um estudo com nervos noradrenérgicos cerebrais, mas foram feitas descobertas semelhantes em nervos simpáticos. (Painel [A] de Vizi, E.S., 1979. Prog. Neurobiol. 12, 181. Painel [B] redesenhado de Trendelenburg et al., 2001. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 364, 117-130.)
Tanto no sistema noradrenérgico quanto no colinérgico, os
autorreceptores pré-sinápticos são farmacologicamente distintos dos
receptores pós-sinápticos (Figura 13.4 e ver Capítulos 14 e 15), e existem
fármacos que agem seletivamente, como agonistas ou antagonistas, sobre os
receptores pré ou pós-sinápticos.
As terminações nervosas colinérgicas e noradrenérgicas respondem não
apenas à acetilcolina e à norepinefrina, conforme descrito anteriormente,
mas também a outras substâncias que são liberadas como cotransmissores,
como o ATP e o neuropeptídio Y (NPY), ou derivadas de outras fontes, que
incluem óxido nítrico, prostaglandinas, adenosina, dopamina, 5-
hidroxitriptamina, ácido γ-aminobutírico (GABA), peptídios opioides,
endocanabinoides e muitas outras substâncias. A descrição do sistema
nervoso autônomo, representada na Figura 13.2, é, sem dúvida, uma
supersimplificação. A Figura 13.4 mostra algumas das principais interações
pré-sinápticas que ocorrem entre neurônios autônomos e traz um resumo das numerosas influências químicas que regulam a liberação dos
transmissores dos neurônios noradrenérgicos.
Os receptores pré-sinápticos regulam a liberação dos transmissores,
principalmente influindo na entrada de Ca2+ na terminação nervosa (ver
Capítulo 4), mas também por outros mecanismos (Kubista e Boehm, 2006).
A maioria dos receptores pré-sinápticos é do tipo acoplado à proteína G
(ver Capítulo 3), que controla a função dos canais de cálcio e de potássio
por meio de uma interação direta das proteínas G com os canais ou por
meio de segundos mensageiros que regulam o estado de fosforilação das
proteínas dos canais. A liberação de transmissores é inibida quando a
abertura dos canais de cálcio é inibida, ou quando a abertura dos canais de
potássio é aumentada (ver Capítulo 4); em muitos casos, ambos os
mecanismos operam simultaneamente. Também ocorre regulação pré-
sináptica por intermédio de receptores ligados diretamente aos canais
iônicos (receptores ionotrópicos; ver Capítulo 3) e não de receptores ligados
às proteínas G (Dorostkar e Boehm, 2008). Os receptores nicotínicos para a
acetilcolina (nAChRs) são particularmente importantes nesse aspecto. Eles
podem facilitar ou inibir a liberação de outros transmissores, como o
glutamato (ver Capítulo 39), e a maioria dos receptores nicotínicos para a
ACh expressos no SNC tem localização pré-sináptica. Outro exemplo é o
receptor GABA A, cuja ação consiste em inibir a liberação de transmissores
(ver Capítulos 4 e 38). Outros receptores ionotrópicos, como aqueles
ativados pelo ATP e pela 5-hidroxitriptamina (ver Capítulos 16, 17 e 40),
podem ter efeitos semelhantes sobre a liberação de transmissores.
Figura 13.4 Regulação pré-sináptica da liberação de transmissores das
terminações nervosas noradrenérgicas e colinérgicas. A. Interações homotrópicas e heterotrópicas postuladas entre nervos simpáticos e parassimpáticos. B. Algumas influências inibitórias e facilitatórias conhecidas sobre a liberação da norepinefrina das terminações nervosas simpáticas. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; ACh, acetilcolina; NE, norepinefrina; NO, óxido nítrico; NPY, neuropeptídio Y; PG, prostaglandina; PGE, prostaglandina E.