Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica

No SNC (ver Capítulo 40), a MAO é mais importante como mecanismo

de término da ação do transmissor do que na periferia; de fato,

camundongos “nocaute” de MAO apresentam maior aumento na

transmissão noradrenérgica cerebral do que camundongos “nocaute” de

NET, nos quais os estoques neuronais de norepinefrina estão sensivelmente

depletados (Gainetdinov e Caron, 2003). O principal produto de eliminação

da norepinefrina liberada no cérebro é o MHPG.

 

FÁRMACOS QUE AGEM SOBRE A TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

Os efeitos de muitos fármacos clinicamente importantes, particularmente

aqueles usados no tratamento de doenças cardiovasculares, respiratórias e

psiquiátricas (ver Capítulos 22, 23, 29, 48 e 49), decorrem da interferência

na função de neurônios noradrenérgicos ou atuação em receptores

adrenérgicos, transportadores, ou enzimas metabolizadoras de

catecolaminas. As propriedades dos mais importantes fármacos dessa

categoria estão resumidas nas Tabelas 15.4 a 15.6.

 

FÁRMACOS QUE AGEM EM RECEPTORES ADRENÉRGICOS

A atividade geral desses fármacos é ditada por sua afinidade, eficácia e

seletividade com relação aos diferentes tipos de receptores adrenérgicos, e

intensa atividade de pesquisa é aplicada ao desenvolvimento de fármacos

com propriedades direcionadas para indicações clínicas específicas. Como

resultado, a farmacopeia é rica em ligantes de receptores adrenérgicos. Com

efeito, muitas necessidades clínicas são contempladas por fármacos que

relaxam a musculatura lisa em diferentes órgãos do corpo4 e aqueles que

bloqueiam os efeitos estimulantes cardíacos do sistema nervoso simpático; por outro lado, a estimulação cardíaca é, em geral, um fenômeno

indesejável na doença crônica.

 

Figura 15.3 Principais vias do metabolismo da norepinefrina. O ramo oxidativo (catalisado por aldeído desidrogenase [ADH]) predomina, produzindo ácido vanililmandélico (VMA) como o principal metabólito urinário. O ramo redutor (catalisado por aldeído redutase [AR]) produz o metabólito menos abundante, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), que é conjugado ao sulfato de MHPG antes de ser eliminado; a excreção de sulfato de MHPG reflete a liberação de norepinefrina (NE) no cérebro. COMT, catecol-O-metiltransferase; DHMA, ácido 3,4-di-hidroximandélico; DHPG, 3,4-di-hidroxifenilglicol; MAO, monoamina oxidase; NE, norepinefrina; NM, normetanefrina.

Transmissão noradrenérgica

 

• A síntese do transmissor envolve o seguinte:

– A L-tirosina é convertida em di-hidroxifenilalanina (dopa) pela tirosina hidroxilase

(etapa limitante). A tirosina hidroxilase ocorre apenas em neurônios

catecolaminérgicos

– A dopa é convertida em dopamina pela dopa descarboxilase

– A dopamina é convertida em norepinefrina pela dopamina β-hidroxilase (DBH),

localizada nas vesículas sinápticas

– Na medula da suprarrenal, a norepinefrina é convertida em epinefrina pela

feniletanolamina N-metiltransferase

• Armazenamento do transmissor: a norepinefrina é armazenada em alta concentração nas

vesículas sinápticas, juntamente com ATP, cromogranina e DBH, os quais são coliberados

por exocitose. O transporte de norepinefrina para o interior das vesículas ocorre por um

transportador sensível a reserpina, transportador vesicular de monoaminas (VMAT). O

conteúdo de norepinefrina no citosol é geralmente baixo, pela presença de monoamina

oxidase nas terminações nervosas

• 2+ A liberação do transmissor geralmente ocorre por exocitose mediada pelo Ca a partir de

varicosidades presentes na rede terminal. Ocorre liberação não exocitótica em resposta a

agentes simpatomiméticos de ação indireta (p. ex., tiramina e anfetamina), que

deslocam a norepinefrina das vesículas. A norepinefrina sai da fenda pela ação do

transportador norepinefrina (NET; transporte reverso)

• A ação do transmissor é nalizada principalmente pela captura da norepinefrina nas

terminações nervosas, mediada pelo transportador NET, o qual é bloqueado por fármacos

antidepressivos tricíclicos e cocaína

• A liberação de norepinefrina é regulada por retroalimentação autoinibitória mediada por

receptores α2-adrenérgicos.

• Ocorre cotransmissão em muitas terminações nervosas noradrenérgicas, sendo o ATP e o

neuropeptídio Y frequentemente coliberados com NE. O ATP medeia a fase inicial da

contração da musculatura lisa em resposta à atividade nervosa simpática.

 

De modo geral, os agonistas de receptores β2-adrenérgicos são úteis como relaxantes da musculatura lisa (especialmente nas vias respiratórias),

enquanto os antagonistas β1-adrenérgicos (geralmente denominados β-bloqueadores) são usados principalmente em função de seus efeitos

cardiodepressores. Os antagonistas de receptores α1-adrenérgicos são usados principalmente em indicações cardiovasculares, em virtude de seus

efeitos vasodilatadores, e também para o tratamento de hiperplasia

prostática. A epinefrina, com o seu conjunto de ações na estimulação

cardíaca, vasodilatadora e vasoconstritora, tem uma importância única no

tratamento da parada cardíaca (ver Capítulo 22). Os agonistas dos

receptores α1-adrenérgicos são amplamente usados por via intranasal como descongestionantes.

 

Tabela 15.4 Agonistas dos adrenorreceptores.

 

Efeitos Aspectos

Fármaco Ação principal Utilização/função Notas

adversos farmacocinéticos

 

Utilizada por vezes na Mal absorvida VO Hipertensão,

 

cuidados intensivos Rápida remoção taquicardia (ou pelos tecidos hipotensão nos vasoconstrição,

Norepinefrina Agonista α/β bradicardia –

Transmissor nos

neurônios pós- re exa), Metabolizado por ganglionares arritmias MAO e COMT t1/2 simpáticos e no SNC ventriculares plasmática ~2 min

 

Epinefrina Agonista α/β Choque ana lático, Iguais aos da Iguais aos da

parada cardíaca norepinefrina norepinefrina

Administrada IM

Adicionado a soluções

anestésicas locais ou SC

Principal hormônio da (IV em ambiente de medula da cuidados intensivos) suprarrenal

 

Alguma captação Substituída pelo

 

Isoprenalina Agonista β (não tecidual seguida de salbutamol no Taquicardia, Asma (obsoleto) tratamento da inativação (COMT) seletivo) arritmias asma (ver

t plasmática ~2 h 1/2 Capítulo 29)

 

Agonista β1

(também t1/2 plasmática ~2

min

Dobutamina apresenta fraca Choque cardiogênico Arritmias Ver Capítulo 22

atividade β 2 e Administrada IV α1)

Administrado VO ou

aerossol

Taquicardia,

Asma, trabalho de arritmias, Excretado

Salbutamol Agonista β Ver Capítulo 29 2

parto prematuro vasodilatação majoritariamente

periférica inalterado

t1/2 plasmática ~4 h

Administrado por

 

Salmeterol Iguais aos do Formoterol é aerossol Agonista β 2 Asma salbutamol semelhante

Ação prolongada

 

Terbutalina Agonista β2 Asma Iguais aos do Mal absorvida VO Ver Capítulo 29

salbutamol

Prevenção de partos Administrada por prematuros aerossol

Excretada

majoritariamente

inalterada

t1/2 plasmática ~4 h

 

Clembuterol Ação “anabólica” para De uso ilícito no Ativa oralmente Iguais aos do Agonista β 2 aumentar a força esporte, ver salbutamol Ação prolongada muscular Capítulo 59

Sintomas de bexiga Ativa oralmente,

Mirabegrona Agonista β3 Taquicardia Ver Capítulo 30

hiperativa dose única diária

Administrada por

via intranasal

Hipertensão,

Descongestionamento Metabolizada por

Fenilefrina Agonista α bradicardia – 1

nasal MAO

re exa

t1/2 plasmática curta

Administrada por

 

Metoxamina Agonista α (não Descongestionamento Iguais aos da via intranasal – seletivo) nasal fenilefrina

t1/2 plasmática ~1 h

Clonidina, Agonista parcial Hipertensão, Sonolência, Bem absorvidas –

lofexidina α2 pro laxia de hipotensão, oralmente

enxaqueca, edema e

Excretadas

instabilidade aumento de

inalteradas e como

vasomotora (“ondas peso,

conjugado

de calor”); hipertensão

a lofexidina é usada resistente t plasmática ~12 1/2

h

para reduzir os

sintomas durante a

abstinência de

opiáceos

SNC, sistema nervoso central; COMT, catecol-O-metiltransferase; MAO, monoamina oxidase.

 

Tabela 15.5 Antagonistas dos adrenorreceptores.

 

Efeitos Aspectos

Fármaco Ação principal Utilização/função Notas

adversos farmacocinéticos

Antagonistas dos adrenorreceptores α

A ação persiste

 

Fenoxibenzamina Antagonista α para além da Hipotensão Absorvida presença do (não seletivo, postural, oralmente fármaco no irreversível) Feocromocitoma taquicardia, plasma devido à t plasmática ~12 congestão nasal, 1/2 Inibidor da ligação h impotência recaptação covalente ao

receptor

Geralmente

administrada por

Antagonista α via intravenosa

Iguais aos da

Fentolamina (não seletivo), Raramente usada

fenoxibenzamina Metabolizada pelo

vasodilatador

fígado

 

t plasmática ~2 h 1/2

Absorvida Doxazosina,

oralmente terazosina são

 

Prazosina Antagonista α Hipertensão Metabolizada pelo 1 mas de ação fenoxibenzamina fígado mais prolongada Iguais aos da semelhantes,

t plasmática ~4 h 1/2 Ver Capítulo 23

 

Tansulosina Antagonista α Hiperplasia da Di culdade na Absorvida Seletiva para o 1A

(“urosseletivo”) próstata ejaculação oralmente adrenorreceptor-

t α1A plasmática ~5 h 1/2

Absorvida

Não é utilizada oralmente clinicamente

Excitação,

Ioimbina Antagonista α Metabolizada pelo 2 Tida como hipertensão fígado

afrodisíaco

t plasmática ~4 h 1/2

Antagonistas dos adrenorreceptores β

Absorvido

Broncoconstrição, O timolol é oralmente

Angina, insu ciência Extenso semelhante e

hipertensão, cardíaca, metabolismo pré- utilizado

 

Propranolol Antagonista β extremidades sistêmico principalmente arritmias cardíacas, (não seletivo) corporais frias, no tratamento ansiedade, Cerca de 90% fadiga e do glaucoma tremores, glaucoma ligam-se a proteínas depressão,

hipoglicemia plasmáticas Ver Capítulo 22

t plasmática ~4 h 1/2

Absorvido

oralmente O oxprenolol e o

 

Alprenolol Antagonista β pindolol são Iguais às do Iguais às do (não seletivo) Metabolizado pelo semelhantes propranolol propranolol (agonista parcial) fígado

Ver Capítulo 22

t plasmática ~4 h 1/2

Metoprolol Antagonista β Angina, Iguais às do Absorvido O atenolol é 1

hipertensão, propranolol, oralmente semelhante, mas arritmias menor risco de com meia-vida

Metabolizado

broncoconstrição maior

majoritariamente

no fígado Ver Capítulo 22

t1/2 plasmática ~3 h

Antagonista β1

Absorvido

 

Nebivolol Aumenta a Fadiga, dores de oralmente Hipertensão – cabeça síntese de óxido t ~10 h 1/2 nítrico

 

Antagonista β2

Butoxamina seletivo Sem usos clínicos – – –

Agonista α fraco

Antagonistas dos adrenorreceptores α e β

Absorvido

oralmente

Hipotensão

Hipertensão na Ver Capítulos 22

Labetalol Antagonista α/β postural, Conjugado no

gravidez e 23

broncoconstrição fígado

 

t plasmática ~4 h 1/2

Iguais aos outros

bloqueadores β

Ações adicionais

Agravamento Absorvido podem ter

 

Carvedilol Insu ciência inicial da oralmente benefícios Antagonista β/α 1 cardíaca insu ciência clínicos.

cardíaca t ~10 h 1/2

Ver Capítulo 22

Insu ciência

renal

 

Tabela 15.6 Fármacos que alteram a síntese, a liberação ou

a recaptação da norepinefrina.

 

Fármaco Ação principal Utilização/função Efeitos adversos Aspectos Notas

farmacocinéticos

Fármacos que afetam a síntese de NE

Ocasionalmente

Inibe a tirosina Hipotensão,

α-Metil-p-tirosina utilizada no – –

hidroxilase sedação

feocromocitoma

 

Utilizada como Absorvida

 

Carbidopa Inibe a dopa- coadjuvante da oralmente Ver Capítulo levodopa na – descarboxilase 41 Não penetra no prevenção de efeitos

periféricos cérebro

Absorvida

lentamente pela

Hipotensão, boca sonolência,

Precursor de falso Hipertensão na Excretada na forma Ver Capítulo

Metildopa diarreia, disfunção

transmissor gravidez inalterada ou como 23

erétil,

conjugado

hipersensibilidade

t1/2 plasmática ~6 h

Convertido em NE

por meio da dopa- Absorvida

 

Droxidopa (L-di- descarboxilase; Hipotensão oralmente Aprovada hidroxifenilserina, consequentemente, ortostática Não conhecidos pela FDA Duração da ação L-DOPS) aumenta a neurogênica

liberação e a síntese ~6 h da NE

Fármacos que liberam NE (aminas simpaticomiméticas de ação indireta)

Tiramina Liberação de NE Sem uso clínico Iguais aos da Geralmente Ver Capítulo

norepinefrina destruída nos 48 para

Presente em vários

intestinos pela interação

alimentos

MAO com

inibidores da

Não penetra no

MAO

cérebro

Ver Capítulo

Bem absorvida

Utilizada como 49 oralmente estimulante do SNC Hipertensão, na narcolepsia e Penetra livremente Metilfenidato taquicardia,

 

Anfetamina inibidor da MAO, (paradoxalmente) em Excretada são Psicose aguda em crianças hiperativas inibidor da NET, inalterada na urina semelhantes caso de estimulante do SNC (utilizados Liberação de NE, insônia atomoxetina também no cérebro e

Supressora do apetite superdosagem t1/2 plasmática para os

Fármaco com efeito ~12 h, Dependência efeitos no aditivo dependendo de SNC; ver

uxo e pH urinários

Capítulo 49)

Liberacao de NE, Iguais aos da Interage com agonista β, acao Descongestionamento anfetamina, mas Semelhantes aos os inibidores

Efedrina

estimuladora fraca nasal menos da anfetamina da MAO, ver

do SNC pronunciados Capítulo 48

Fármacos que inibem a liberação de NE

Efeito anti-

Mal absorvida

Iguais aos da oralmente desenvolve-hipertensivo, metildopa Metabolizada se

Reserpina Esgota os níveis de Hipertensão lentamente e lentamente Além de

NE ao inibir o VMAT (obsoleto) persiste depressão,

parkinsonismo, t1/2 plasmática mesmo

ginecomastia ~100 h quando o

fármaco é

Excretada no leite

suspenso

Guanetidina Inibe a liberação de Hipertensão Iguais aos da Mal absorvida Ação evitada

NE metildopa oralmente pelos

inibidores do

Também provoca (obsoleto) Hipertensão na Majoritariamente

NET

depleção da NE e primeira excretada pode dani car administração inalterada na urina irreversivelmente

os neurônios de NE t1/2 plasmática

~100 h

Fármacos que alteram a recaptação de NE

Bem absorvida

oralmente 95% A

Bloqueia o ligam-se às desipramina

Efeitos iguais aos

transportador proteínas e a

da atropina

neuronal (NET) plasmáticas amitriptilina

Imipramina Depressão são Arritmias

Também apresenta Convertida em

cardíacas no caso semelhantes

ação semelhante à metabó-lito ativo

de superdosagem

da atropina (desmetilimipra- Ver Capítulo

mina) t1/2 48 plasmática ~4 h

 

Cocaína Anestésico local; Bem absorvida VO como anestésico local excitação, Ver Capítulos bloqueia o NET Raramente utilizado Hipertensão,

ou por via

estimulante do SNC Fármaco altamente convulsões, 44 e 50 intranasal

dependência

aditivo

MAO, monoamina oxidase; NE, norepinefrina; NET, transportador de norepinefrina; SNC, sistema nervoso central; VMAT,

transportador de monoamina vesicular.

 

Agonistas de receptores adrenérgicos

Exemplos de agonistas de receptores adrenérgicos (também conhecidos

como fármacos simpatomiméticos de ação direta) são mostrados na Tabela

15.2, e as características dos fármacos individuais estão resumidas na

Tabela 15.4.

■ Efeitos

Os principais efeitos fisiológicos mediados pelos diferentes tipos de

receptores adrenérgicos estão resumidos na Tabela 15.1.

 

■ Musculatura lisa

Todos os tipos de músculo liso, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se

em resposta à estimulação dos receptores α 1-adrenérgicos, mediante ativação do mecanismo de transdução de sinal, conduzindo à liberação

intracelular de Ca2+ descrita no Capítulo 4. Embora o músculo liso vascular

tenha tanto receptores α1 quanto α2, parece que os receptores α1 se encontram perto dos locais de liberação de norepinefrina (e são os

principais responsáveis pela vasoconstrição neuralmente mediada),

enquanto os receptores α2 estão em outra parte da superfície da fibra muscular.

Quando agonistas α1-adrenérgicos são administrados por via sistêmica a animais experimentais ou humanos, a ação mais importante é no músculo

liso vascular, particularmente nas pequenas artérias e arteríolas nos leitos

vasculares da pele e esplâncnicos, que são fortemente constringidos,

aumentando a resistência vascular periférica total. As células musculares

lisas das paredes das grandes artérias e veias também se contraem,

resultando em diminuição da complacência arterial e aumento da pressão

venosa central, o que contribui para o aumento da pressão arterial e venosa

e aumento do trabalho cardíaco. Alguns leitos vasculares (p. ex., cerebral,

coronariano e pulmonar) são relativamente pouco afetados.

No animal inteiro, os reflexos barorreceptores são ativados pelo

aumento na pressão arterial produzido por agonistas α 1-adrenérgicos, causando bradicardia reflexa e inibição da respiração.

Os agonistas α1-adrenérgicos estimulam também a mus-culatura lisa dos canais deferentes, da cápsula esplênica e dos músculos levantadores da

pálpebra (ou membrana nictitante, em algumas espécies), e, anteriormente,

esses órgãos foram muito utilizados em estudos farmacológicos.

A estimulação dos receptores β causa relaxamento da maioria dos tipos

de musculatura lisa, por aumento da formação de cAMP (ver Capítulo 4).

Além disso, a ativação dos receptores β aumenta a extrusão de Ca2+ e a

ligação intracelular do Ca2+, e ambos os efeitos atuam no sentido de reduzir

a concentração intracelular de Ca2+. No sistema vascular, a vasodilatação

mediada por receptores β 2 é (em particular, na espécie humana) principalmente dependente de endotélio e mediada pela liberação de óxido

nítrico (ver Capítulo 21). Ocorre em muitos leitos vasculares e é

especialmente acentuada no músculo esquelético.

O potente efeito inibitório do sistema simpático sobre a musculatura lisa

gastrintestinal é produzido por ambos os receptores, α e β-adrenérgicos.

Esse tecido é incomum, dado o fato de os receptores α causarem

relaxamento na maioria das localizações. Parte do efeito é devido à

estimulação de receptores α2 pré-sinápticos (ver adiante), que inibem a liberação de transmissores excitatórios (p. ex., acetilcolina) de neurônios

intramurais, mas há também receptores α1 e α2 nas células musculares, cuja estimulação hiperpolariza a célula (pelo aumento da permeabilidade da

membrana ao K+) e inibe o disparo de potenciais de ação. A ativação dos

receptores α-adrenérgicos causa contração dos esfíncteres do trato

gastrintestinal.

A musculatura lisa brônquica é relaxada pela ativação dos receptores β2-

adrenérgicos, e agonistas seletivos dos receptores β2 são importantes no

tratamento da asma (ver Capítulo 29). O músculo liso uterino responde de

modo semelhante, e esses fármacos também são usados para retardar o

trabalho de parto prematuro (ver Capítulo 36). O relaxamento do músculo

detrusor da bexiga é conseguido por meio da ativação dos

adrenorreceptores β 3; os agonistas seletivos β3 são utilizados no tratamento da bexiga hiperativa (Sacco e Bientinesi, 2012).

Os receptores α 1-adrenérgicos têm efeitos tróficos de longa duração, estimulando a proliferação da musculatura lisa em vários tecidos, como, por

exemplo, nos vasos sanguíneos e na próstata, fato que é de importância em

patologia. A hiperplasia prostática benigna (ver Capítulo 36) é comumente

tratada com antagonistas α1-adrenérgicos. O “cruzamento de informação”

entre os adrenorreceptores α1 e os fatores de crescimento das vias de

sinalização (ver Capítulo 3) provavelmente contribui para o efeito clínico e

também para a melhora sintomática imediata, que é possivelmente mediada

pelo relaxamento do músculo liso.

 

■ Terminações nervosas

Receptores adrenérgicos pré-sinápticos estão presentes tanto em

terminações nervosas colinérgicas como noradrenérgicas (ver Capítulos 4 e

13). Como mencionado anteriormente, o efeito principal (mediado por α2) é inibitório, mas também tem sido descrita uma ação facilitadora mais fraca

dos β-receptores nas terminações nervosas adrenérgicas.

 

■ Coração

Por meio de sua ação em receptores β 1-adrenérgicos, as catecolaminas

exercem um potente efeito estimulante sobre o coração (ver Capítulo 22).

Tanto a frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto a força de

contração (efeito inotrópico) são aumentadas, resultando em expressivo

aumento do débito cardíaco e do consumo de oxigênio pelo coração. A

eficiência cardíaca (ver Capítulo 22) é reduzida. As catecolaminas podem também causar distúrbios no ritmo cardíaco, culminando em fibrilação

ventricular. (Embora seja paradoxal, o uso de epinefrina é também

importante para o tratamento de parada por fibrilação ventricular, assim

como outras formas de parada cardíaca; ver Capítulo 22.) A Figura 15.4

mostra o padrão geral das respostas cardiovasculares a infusões de

catecolaminas nos humanos, refletindo suas ações conjuntas no coração e

no sistema vascular.

A ativação dos receptores β 1 e α1 causa hipertrofia cardíaca, provavelmente por um mecanismo similar ao da hipertrofia da musculatura

lisa vascular e prostática. Esse fato pode ser importante na fisiopatologia da

hipertensão e da insuficiência cardíaca (condições associadas a excesso de

atividade simpática); ver Capítulos 22 e 23.

 

■ Metabolismo

As catecolaminas favorecem a conversão dos estoques energéticos

(glicogênio e gordura) em combustíveis facilmente disponíveis (glicose e

ácidos graxos livres) e causam aumento na concentração plasmática destes

últimos. Os pormenores dos mecanismos bioquímicos (revisão de

Nonogaki, 2000) variam conforme a espécie; no entanto, na maioria dos

casos, os efeitos sobre o metabolismo de carboidratos no fígado e músculo

(Figura 15.5) são mediados por receptores β1, e a estimulação de lipólise e

termogênese é produzida por receptores β 3 (ver Tabela 15.1). A ativação de

receptores α2 inibe a secreção de insulina, efeito este que contribui adicionalmente para a hiperglicemia. Além disso, a produção de leptina

pelo tecido adiposo (ver Capítulo 33) é também inibida. A hiperglicemia

induzida pela epinefrina em humanos é bloqueada completamente por uma

combinação de antagonistas α e β, mas não por qualquer um deles

separadamente.

Figura 15.4 Representação esquemática dos efeitos cardiovasculares de infusões

intravenosas de epinefrina, norepinefrina e isoprenalina em humanos. A norepinefrina (agonista predominantemente α) causa vasoconstrição e pressão sistólica e diastólica aumentadas, com uma bradicardia reflexa. A isoprenalina (agonista β) é um vasodilatador, mas produz expressivo aumento de força e frequência cardíacas. A pressão arterial média cai. A epinefrina combina ambas as ações.

Figura 15.5 Regulação do metabolismo energético pelas catecolaminas. As

principais etapas enzimáticas que são afetadas pela ativação dos receptores β-adrenérgicos estão indicadas pelos sinais + e –, representando estimulação e inibição, respectivamente. O efeito global consiste em mobilização dos estoques de glicogênio e de gordura para suprir as demandas energéticas. ATC, ácidos tricarboxílicos.

 

■ Outros efeitos

O músculo esquelético é afetado pela epinefrina, agindo nos receptores β2-adrenérgicos, embora o efeito seja muito menos dramático do que sobre o

coração. A força de contração das fibras de contração rápida (músculo

branco) é aumentada pela epinefrina, particularmente se o músculo estiver fatigado, enquanto a do músculo lento (vermelho) é reduzida. Esses efeitos

dependem de ação sobre as proteínas contráteis, mais do que sobre a

membrana, mas o mecanismo é pouco compreendido. Em humanos, a

epinefrina e outros agonistas β 2 causam um tremor intenso, cujos exemplos incluem o tremor que acompanha o medo, a excitação, a suspensão do

álcool (ver Capítulo 49) ou o uso excessivo de agonistas β2 (p. ex., salbutamol) no tratamento da asma. O efeito provavelmente decorre de

aumento da taxa de disparo dos fusos musculares, acoplado a um efeito

sobre a cinética de contração das fibras; esses efeitos combinados produzem

instabilidade no controle reflexo do comprimento do músculo. Antagonistas

de receptores β-adrenérgicos são eventualmente usados para controlar o

tremor patológico. Suspeita-se de que o aumento da suscetibilidade ao

desenvolvimento de arritmias cardíacas associadas aos agonistas β 2 seja decorrente, em parte, da hipopotassemia causada por aumento da captação

de K+ pela musculatura esquelética. Os agonistas β2 também causam alterações de longa duração na expressão de proteínas do retículo

sarcoplasmático que controlam a cinética da contração, e assim aumentam a

velocidade e a força de contração do músculo esquelético. O clembuterol,

um fármaco “anabólico” usado ilicitamente por atletas para melhorar o

desempenho físico (ver Capítulo 59), é um agonista β2 que age desse modo.

Aparentemente por atuação em receptores β2, as catecolaminas inibem a liberação de histamina pelo tecido pulmonar de cobaias e de humanos em

resposta a um desafio anafilático (ver Capítulo 18).

Os linfócitos e outras células do sistema imunológico também

expressam receptores adrenérgicos (principalmente receptores β). A

proliferação de linfócitos, a destruição celular mediada por linfócitos e a

produção de muitas citocinas são inibidas por agonistas β-adrenérgicos. A

importância fisiológica e clínica desses efeitos ainda não foi estabelecida. Para uma revisão dos efeitos do sistema nervoso simpático sobre a função

imunológica, consulte Elenkov et al., 2000.

 

Agonistas de receptores adrenérgicos

 

• A norepinefrina e a epinefrina mostram relativamente pouca seletividade de receptor

• Agonistas α seletivos incluem fenilefrina e oximetazolina 1

• Agonistas α seletivos incluem clonidina e α-metilnorepinefrina. Esses agentes 2

causam queda da pressão sanguínea, em parte por inibição da liberação de norepinefrina

e em parte por uma ação central. A metildopa, desenvolvida como um fármaco

hipotensor (nos dias atuais, praticamente obsoleto, exceto durante a gravidez), dá origem

à formação do falso mediador metilnorepinefrina

• Agonistas β seletivos incluem a dobutamina. O aumento da contratilidade cardíaca 1

pode ser útil clinicamente, mas todos os agonistas β1 podem causar arritmias cardíacas

• Agonistas β2 seletivos incluem salbutamol, terbutalina e salmeterol, usados

principalmente na asma por sua ação broncodilatadora

• Um agonista β3 seletivo, mirabegrona, é utilizado no tratamento da bexiga hiperativa.

Os agonistas β promovem a lipólise e apresentam um potencial de tratamento na 3

obesidade.

 

■ Usos clínicos

Os principais usos clínicos dos agonistas de receptores adrenérgicos estão

resumidos no boxe clínico (a seguir) e na Tabela 15.4; dentre eles, o mais

importante é o uso de agonistas β-adrenérgicos no tratamento da asma (ver

Capítulo 29).

Usos clínicos dos agonistas de receptores adrenérgicos

 

• Sistema cardiovascular:

– Parada cardíaca: epinefrina

– Choque cardiogênico (ver Capítulos 22 e 23): dobutamina (agonista β 1)

• Ana laxia (hipersensibilidade aguda; ver Capítulos 18 e 29): epinefrina

• Sistema respiratório:

– Asma (ver Capítulo 29): agonistas seletivos de receptores β2 (salbutamol,

terbutalina, salmeterol, formoterol)

– Descongestionamento nasal: gotas contendo xilometazolina ou efedrina para

curta duração de uso

• Outras indicações:

– Epinefrina: em associação a anestésicos locais para prolongar sua ação (ver Capítulo

44)

– Trabalho de parto prematuro (salbutamol; ver Capítulo 36)

– Agonistas α2 (p. ex., clonidina, lofexidina): para baixar a pressão sanguínea, mas

são agora raramente prescritos para esta situação, a não ser em situações especiais

(ver Capítulo 23) e intraoculares; a lofexidina é usada como adjuvante durante a

abstinência de opioides, para reduzir os “calores” na menopausa, especialmente

quando o estrogênio é contraindicado, como em pacientes com câncer de mama; e

para reduzir a frequência das crises de enxaqueca (ver Capítulo 16). Não tem

autorização para o tratamento da síndrome de Tourette, caracterizada por tiques

múltiplos e surtos de linguagem imprópria

– Agonista β 3, mirabegrona: tratamento de micções cada vez mais frequentes e

urgentes e incontinência (sintomas da bexiga hiperativa).

Antagonistas de receptores adrenérgicos

Os principais fármacos estão relacionados na Tabela 15.2, e outras

informações são mostradas na Tabela 15.5. A maioria dos fármacos é

seletiva para os receptores α ou β, e muitos também são seletivos para os

subtipos.

 

■ Antagonistas de receptores α-adrenérgicos

Os principais grupos de antagonistas de receptores α-adrenérgicos são:

 

• Não seletivos entre os subtipos (p. ex., fenoxibenzamina, fentolamina)

• α1 seletivos (p. ex., prazosina, doxazosina, terazosina)

• α2 seletivos (p. ex., ioimbina, idazoxano).

 

Além destes, os derivados do ergot (p. ex., ergotamina, di-

hidroergotamina) bloqueiam os receptores α, assim como apresentam

muitas outras ações, principalmente em receptores 5-HT. Esse grupo é

discutido no Capítulo 16. Suas ações sobre receptores α-adrenérgicos são de

interesse farmacológico, mas não usadas em terapia.

Antagonistas α-adrenérgicos não seletivos

A fenoxibenzamina não é específica para os receptores α, pois também

antagoniza as ações da acetilcolina, histamina e 5-HT. Ela é de longa

duração de ação porque se liga covalentemente ao receptor. A fentolamina

é mais seletiva, mas sua ligação ao receptor é reversível e seus efeitos são

de curta duração. Em humanos, esses fármacos causam queda na pressão

arterial (por causa do bloqueio da vasoconstrição mediada pelos receptores

α) e hipotensão postural. O débito cardíaco e a frequência cardíaca são

aumentados. Essa é uma resposta reflexa à queda da pressão arterial,

mediada pelos receptores β. O bloqueio concomitante dos receptores α 2 tende a aumentar a liberação de norepinefrina, fato este que potencializa a taquicardia reflexa por efeito de qualquer agente redutor da pressão

sanguínea. A fenoxibenzamina conserva um uso restrito no preparo pré-

cirúrgico de pacientes com feocromocitoma (ver Capítulo 23 e adiante).

O labetalol e o carvedilol5 são fármacos mistos que bloqueiam

receptores α 1 e β-adrenérgicos, mas em doses usadas clinicamente, agem predominantemente nos receptores β. O carvedilol é usado principalmente

no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca (ver Capítulos 21 e

22); o labetalol é usado no tratamento da hipertensão durante a gravidez.

 

Antagonistas α seletivos 1

A prazosina foi o primeiro antagonista seletivo/agonista inverso α ; atua 1

em todos os três subtipos de receptores α (Alexander et al., 2016). 1 Atualmente, são preferíveis fármacos similares com meias-vidas mais

longas (p. ex., doxazosina, terazosina), que têm a vantagem de tornar

possível administração em dose diária única. Eles são altamente seletivos

para receptores α-adrenérgicos e causam vasodilatação e queda da pressão 1

arterial, mas com menos taquicardia do que os antagonistas α não seletivos,

presumivelmente, porque não aumentam a liberação de norepinefrina pelas

terminações nervosas simpáticas. A hipotensão postural leve é comum, mas

é menos problemática do que com a utilização da prazosina, um fármaco de

curta duração.

Os antagonistas de receptores α causam relaxamento da musculatura 1 lisa do colo da bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses

tecidos; por isso, são úteis no tratamento da retenção urinária associada à

hipertrofia prostática benigna. A tansulosina, um antagonista dos

receptores α-adrenérgicos, mostra certa seletividade para a bexiga e causa 1A

menos hipotensão do que os antagonistas dos receptores α , menos 1 seletivos.

Acredita-se que os receptores α 1A participem da hipertrofia patológica não apenas na musculatura lisa vascular e prostática, mas também na

hipertrofia cardíaca que ocorre na hipertensão e na insuficiência cardíaca

(Papay et al., 2013). O uso de antagonistas seletivos α 1A para tratar essas condições crônicas está sob investigação.

 

Antagonistas α seletivos 2

A ioimbina é um alcaloide de ocorrência natural; vários análogos sintéticos

foram produzidos, como o idazoxano. Esses fármacos são usados

experimentalmente para análise de subtipos de receptores α, e a ioimbina,

provavelmente em virtude de seu efeito vasodilatador, ganhou notoriedade

como afrodisíaca, mas nenhum deles é usado terapeuticamente.

Usos clínicos e efeitos adversos dos antagonistas de receptores α-adrenérgicos

Os principais usos clínicos dos antagonistas de receptores α-adrenérgicos

estão relacionados com as suas ações cardiovasculares e estão resumidos no

boxe clínico (a seguir). As aplicações clínicas desses fármacos são

limitadas. No tratamento da hipertensão, os fármacos bloqueadores não

seletivos de receptores α-adrenérgicos são insatisfatórios, por causa de sua

tendência para produzir taquicardia, hipotensão postural e sintomas

gastrintestinais. Contudo, os antagonistas α seletivos (especialmente os 1 compostos com duração de ação mais prolongada, como a doxazosina e a

terazosina) são úteis. Eles não afetam diretamente a função cardíaca de

modo apreciável, e a hipotensão postural é menos problemática do que com

prazosina ou antagonistas α não seletivos. Têm relevância no tratamento da

hipertensão grave, em que são adicionados ao tratamento com fármacos de

primeira e segunda linhas, mas não são usados como agentes de primeira

escolha (ver Capítulo 23). Ao contrário de outros fármacos anti-

hipertensivos, esses agentes causam discreta diminuição do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade e aumento no de lipoproteínas de alta

densidade (ver Capítulo 24); no entanto, é incerta a importância clínica

desses efeitos potencialmente benéficos. Eles são também usados no

controle dos sintomas obstrutivos em pacientes com hipertrofia prostática

benigna.

 

Antagonistas de receptores α-adrenérgicos

 

• Antagonistas seletivos α (p. ex., prazosina, doxazosina, terazosina) são utilizados no 1

tratamento da hipertensão e da hipertro a benigna da próstata. Os efeitos adversos

incluem hipotensão postural, incontinência de estresse e disfunção erétil

• A tansulosina é α1A seletiva e age principalmente no trato urogenital. É utilizada no

tratamento da hipertro a benigna da próstata e pode causar hipotensão postural, menor

do que com outros agonistas α1

• A ioimbina é um antagonista seletivo α ; não é usada clinicamente. 2

 

O feocromocitoma é um tumor do tecido cromafim secretante de

catecolaminas que causa hipertensão grave e inicialmente episódica. A

maneira mais efetiva de controlar a pressão arterial nesses casos é uma

combinação de antagonistas α e adrenérgicos. O tumor pode ser removido

cirurgicamente, sendo essencial bloquear os receptores α e β antes do início

da cirurgia, para evitar os efeitos de uma liberação súbita de catecolaminas

quando o tumor é manipulado. A fenoxibenzamina, um antagonista α

irreversível que reduz o máximo da curva dose-resposta agonista (ver

Capítulo 2, Figura 2.4B), é combinada com um antagonista β-adrenérgico

para esse fim.

Usos clínicos dos antagonistas de receptores α-adrenergicos

 

• Hipertensão grave (ver Capítulo 23): antagonistas seletivos de receptores dddddα1 (p. ex.,

doxazosina) em combinação com outros fármacos

• Hipertro a prostática benigna (p. ex., tansulosina, um antagonista seletivo de

receptores α1A)

• Feocromocitoma: fenoxibenzamina (antagonista irreversível) no preparo pre-cirurgico.

 

■ Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

Os antagonistas de receptores β-adrenérgicos são importantes em nível

terapêutico. Eles foram descobertos em 1958, 10 anos após Ahlquist ter

postulado a existência dos receptores β-adrenérgicos. O primeiro composto,

dicloroisoprenalina, era um agonista parcial. Avanços posteriores

conduziram ao propranolol, que é um antagonista muito mais potente e

puro, que bloqueia igualmente os receptores β1 e β2. As vantagens clínicas potenciais de fármacos que exibem alguma atividade agonista parcial e/ou

seletividade para o receptor β1 levaram ao desenvolvimento de practolol

(seletivo para receptores β1, mas retirado do mercado devido à sua toxicidade), oxprenolol e alprenolol (não seletivos e com considerável

atividade agonista parcial) e atenolol (β1 seletivo sem atividade agonista). Dois fármacos mais recentes são o carvedilol (um antagonista β não

seletivo que apresenta, adicionalmente, atividade bloqueadora sobre

receptores α 1) e nebivolol (um antagonista seletivo para β1 com atividade

mediada por óxido nítrico vasodilatador; ver Capítulo 21). Esses dois

últimos fármacos mostraram-se mais eficazes que os agonistas β-

adrenérgicos convencionais para o tratamento da insuficiência cardíaca (ver

Capítulos 22 e 23). As características dos compostos mais importantes estão

relatadas na Tabela 15.5. Os antagonistas β-adrenérgicos clinicamente mais

disponíveis são inativos sobre os receptores β3, de modo que eles não afetam a lipólise.

Efeitos

Os principais efeitos farmacológicos dos antagonistas β-adrenérgicos

podem ser deduzidos pela Tabela 15.1. Os efeitos graves produzidos em

humanos dependem do grau de atividade simpática e são discretos nos

indivíduos em repouso. Os efeitos mais importantes são no sistema

cardiovascular e na musculatura lisa brônquica (ver Capítulos 22, 23 e 29).

Em um paciente saudável em descanso, o propranolol provoca ligeiras

mudanças no batimento e débito cardíacos e na pressão arterial, mas o β-

bloqueio reduz de forma acentuada o efeito do exercício ou da excitação

nessas mesmas variáveis (Figura 15.6). Os fármacos com atividade agonista

parcial, como o oxprenolol, aumentam a frequência de repouso, mas a

reduzem durante o exercício. A tolerância máxima ao exercício é

consideravelmente reduzida em indivíduos normais, em parte por causa da

limitação da resposta cardíaca e em parte porque a vasodilatação mediada

pelos receptores β no músculo esquelético é reduzida. O fluxo coronariano

é reduzido, mas relativamente menos do que o consumo de oxigênio do

miocárdio, de tal modo que a oxigenação do miocárdio é melhorada; este

efeito é importante no tratamento da angina pectoris (ver Capítulo 22). Em

indivíduos saudáveis, a redução da força de contração do coração não é

importante, em contraste com pacientes com doença cardíaca (ver mais

adiante neste capítulo).

Um efeito importante, mas de certo modo inesperado, dos antagonistas

de receptores β é sua ação anti-hipertensiva (ver Capítulo 23). Os pacientes

com hipertensão mostram queda gradual da pressão arterial, que leva alguns dias para se desenvolver plenamente. O mecanismo é complexo e consiste

em:

 

• Redução do débito cardíaco

• Redução da liberação de renina pelas células justaglomerulares do rim

• Ação central, reduzindo a atividade simpática.

 

A vasodilatação pode contribuir para a ação anti-hipertensiva dos fármacos

(p. ex., carvedilol e nebivolol, ver anteriormente) com tais propriedades.

O bloqueio do efeito facilitador dos receptores β pré-sinápticos sobre a

liberação de norepinefrina (ver Tabela 15.1) também pode contribuir para o

efeito anti-hipertensivo. Tal efeito dos β-bloqueadores é útil clinicamente.

Em razão de a vasoconstrição reflexa estar preservada, a hipotensão

induzida por exercício e a postural são menos problemáticas do que com

muitos outros fármacos anti-hipertensivos.

Muitos antagonistas β apresentam um efeito antiarrítmico importante no

coração (ver Capítulo 22).

A resistência das vias respiratórias em indivíduos normais é apenas

discretamente aumentada pelos β-bloqueadores, e isso não causa

consequência alguma. Contudo, em pessoas asmáticas, os antagonistas β

não seletivos (tais como propranolol) podem causar broncoconstrição grave,

a qual obviamente não responde às doses usuais de fármacos como

salbutamol ou epinefrina. Esse risco é menor com antagonistas β 1 seletivos, mas nenhum é tão seletivo a ponto de permitir que esse risco seja ignorado.

Figura 15.6 Registro contínuo da frequência cardíaca em um espectador de partida

de futebol ao vivo, mostrando o efeito do β-bloqueador oxprenolol. (De Taylor, S.H., Meeran, M.K., 1973. In: Burley et al. (Eds) New Perspectives in Beta-Blockade. CIBA Laboratories, Horsham.)

 

Apesar do envolvimento dos receptores β-adrenérgicos nas ações

hiperglicêmicas da epinefrina, os β-bloqueadores somente causam

alterações metabólicas mínimas em pessoas normais. Eles não afetam o

início da hipoglicemia após uma injeção de insulina, mas causam certo

retardo da recuperação da glicemia. Em pacientes diabéticos, o uso de

antagonistas β aumenta a probabilidade de hipoglicemia induzida por

exercício, pois a liberação normal de glicose pelo fígado induzida pela

epinefrina é diminuída. Além disso, os antagonistas dos receptores β podem

alterar a percepção da hipoglicemia ao atenuar os seus sintomas (ver

Capítulo 32 e adiante, p. 213).

Antagonistas de receptores β-adrenergicos

 

• Não seletivos entre receptores oooooβ1 e eeeeeβ2-adrenergicos: propranolol,

alprenolol, oxprenolol

• Seletivos para β 1: atenolol, nebivolol

• O alprenolol e o oxprenolol têm atividade agonista parcial

• Muitos usos clínicos (ver boxe clínico adiante)

• Riscos importantes são broncoconstrição e bradicardia com insu ciência cardíaca (quando

administrado a pacientes instáveis, com deterioração da função cardíaca)

• Os efeitos adversos incluem extremidades frias, insônia, depressão, fadiga

• Alguns (p. ex., propranolol) mostram eliminação pre-sistemica rápida e, portanto,

reduzida biodisponibilidade

• Alguns fármacos (p. ex., labetalol, carvedilol) bloqueiam tanto receptores a como b.

 

Usos clínicos

Os principais usos clínicos dos antagonistas de receptores β-adrenérgicos

estão relacionados com seus efeitos no sistema cardiovascular e são

discutidos nos Capítulos 22 e 23. Eles estão resumidos no boxe clínico a

seguir.

O uso de antagonistas de receptores β na insuficiência cardíaca merece

atenção especial, visto que a opinião clínica sobre esse assunto foi

completamente modificada. Os pacientes com doenças cardíacas podem

depender de certo grau de atividade simpática sobre o coração para manter

um débito adequado; assim, o impedimento dessa atividade pelo bloqueio

dos receptores β pode exacerbar a insuficiência cardíaca, razão pela qual o

uso desse tipo de fármacos em tais pacientes era considerado inadequado.

Fármacos com atividade agonista parcial (p. ex., oxprenolol, alprenolol) seriam teoricamente vantajosos, visto que eles podem, por sua própria ação,

manter certo grau de ativação do receptor β 1-adrenérgico e, ao mesmo tempo, atenuar a resposta cardíaca a um aumento da atividade nervosa

simpática ou à epinefrina circulante. Contudo, ensaios clínicos não

mostraram clara vantagem desses fármacos em termos de redução da

incidência de insuficiência cardíaca, e um fármaco específico (o xamoterol,

já retirado do mercado), com acentuada ação agonista, piorou claramente a

situação.

Paradoxalmente, os antagonistas dos receptores β são utilizados em

dosagens baixas no tratamento da insuficiência cardíaca compensada, e

existem provas de que melhorem a probabilidade de sobrevivência em

pacientes cuidadosamente selecionados (ver Capítulo 23), embora exista o

perigo de exacerbar o problema no início (Bristow, 2011). O carvedilol é

geralmente utilizado com esse propósito.

O hemangioma infantil é o tumor de tecidos moles mais comum em

crianças, ocorrendo em 3 a 10% dos bebês e geralmente regredindo sem

tratamento. Cerca de 12% são complicados, por exemplo, por impacto em

órgãos vitais, como o olho, e requerem intervenção. Em 2008, uma

observação casual de que o tratamento da insuficiência cardíaca com

propranolol em duas crianças pequenas, com hemangiomas graves, estava

associado à sua regressão levou a ensaios clínicos que confirmaram a

eficácia do propranolol para essa indicação. Tal uso foi aprovado pela FDA,

assim como na Europa, e o propranolol é agora uma terapia-padrão para o

hemangioma infantil grave. A evidência dessa dita eficácia acentuada

(Léauté-Labrèze et al., 2015) destaca a provável importância das ações

tróficas mediadas por β-adrenérgicos, pelo menos nesse tumor endotelial

pediátrico. Formas mais leves e sem complicações de hemangioma infantil

são, às vezes, tratadas com timolol ou propranolol tópicos.

Usos clínicos dos antagonistas de receptores β-adrenergicos

 

• Cardiovasculares (ver Capítulos 22 e 23):

– Angina pectoris

– Infarto agudo do miocárdio e infartos subsequentes

– Prevenção de arritmias recorrentes (principalmente se induzidas por ativação

simpática)

– Insu ciência cardíaca (em pacientes bem compensados)

– Hipertensão (não são mais de primeira escolha; ver Capítulo 23).

• Outros usos:

– Hemangioma infantil grave/complicado

– Glaucoma (p. ex., timolol em colírio)

– Tireotoxicose (ver Capítulo 35), como adjuvante do tratamento de nitivo (p. ex., pre-

operatorio e durante o início do tratamento com carbimazol)

– Ansiedade (ver Capítulo 45), no controle dos sintomas somáticos (p. ex., palpitações,

tremor)

– Pro laxia da enxaqueca (ver Capítulo 16)

– Tremor essencial benigno (distúrbio familiar).

 

Efeitos indesejados

Os principais efeitos indesejados dos antagonistas de receptores β-

adrenérgicos no uso terapêutico resultam de sua ação principal (bloquear

esses receptores).

Broncoconstrição. É pouco importante quando há ausência de doença

das vias respiratórias; no entanto, em pacientes asmáticos, o efeito pode

ameaçar a vida. É também clinicamente importante em pacientes com outros tipos de doença pulmonar obstrutiva (p. ex., bronquite crônica,

enfisema), embora a relação risco/benefício possa favorecer o tratamento

cauteloso de determinados pacientes e, tal como mencionado anteriormente,

colocou-se a hipótese de utilizar os antagonistas dos receptores β no

tratamento de pacientes com asma estável.

Depressão cardíaca. Pode ocorrer depressão cardíaca, levando a sinais

de insuficiência cardíaca, particularmente em idosos. Pacientes insuficientes

tratados com betabloqueadores (ver anteriormente) com frequência pioram

sintomaticamente nas primeiras semanas antes que o efeito benéfico se

manifeste.

Bradicardia. A bradicardia sinusal pode progredir para bloqueio

cardíaco que ameace a vida, em particular se os antagonistas β-adrenérgicos

forem coadministrados com outros fármacos antiarrítmicos que

prejudiquem a condução cardíaca (ver Capítulo 22).

Hipoglicemia. A liberação de glicose em resposta à epinefrina é um

recurso de segurança que pode ser importante em pacientes diabéticos e em

outros indivíduos propensos a crises hipoglicêmicas. A resposta simpática à

hipoglicemia produz sintomas (especialmente taquicardia) que alertam os

pacientes da necessidade urgente de carboidratos (em geral, na forma de

uma bebida açucarada). Os β-bloqueadores reduzem esses sintomas, de

modo que a hipoglicemia incipiente tem mais probabilidade de não ser

percebida pelo paciente. Há uma vantagem teórica de usar agentes β1 seletivos, porque a liberação de glicose pelo fígado é controlada pelos

receptores β2.

Fadiga. Provavelmente é decorrente da redução do débito cardíaco e da

diminuição da perfusão muscular durante o exercício. Trata-se de uma

queixa frequente dos pacientes que usam fármacos β-bloqueadores.