Fármacos antianginosos

Os inibidores de fosfodiesterase tipo III (que é o subtipo específico do

coração), a enzima responsável pela degradação intracelular do cAMP,

aumentam a contratilidade do miocárdio. Consequentemente, assim como

ocorre com os agonistas β-adrenérgicos, aumentam o cAMP intracelular e

podem causar arritmias pela mesma razão. Compostos neste grupo incluem

anrinona e milrinona. Melhoram os índices hemodinâmicos nos pacientes

com insuficiência cardíaca, mas paradoxalmente pioram a sobrevida,

presumivelmente em virtude das arritmias. Assim como no caso da

encainida/flecainida (p. 281), essa dicotomia tem provocado uma atitude

cautelosa em médicos e agências reguladoras de fármacos.

 

FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

O mecanismo da dor anginosa foi discutido anteriormente. A angina é

tratada pelo uso de fármacos que melhoram a perfusão do miocárdio ou

reduzem sua demanda metabólica, ou ambos. Dois dos principais grupos de

fármacos, os nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio, são

vasodilatadores e produzem os dois efeitos. Quanto ao terceiro grupo, os β-

bloqueadores reduzem a frequência cardíaca e, consequentemente, a

demanda metabólica. Os nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio são

descritos adiante. Os β-bloqueadores são abordados no Capítulo 15, e suas

ações antiarrítmicas foram descritas anteriormente. A ivabradina reduz a

frequência cardíaca por inibição da corrente I f do nó sinusal (p. 272), e é uma alternativa aos β-bloqueadores para pacientes nos quais estes não são

tolerados ou estão contraindicados. A utilização combinada de ivabradina

com um antagonista β-adrenérgico está indicada em pacientes cujos

sintomas não estejam controlados de forma adequada, apesar de uma dose

ótima deste antagonista. A ranolazina foi introduzida como adjunto de

outros fármacos antianginosos: esta inibe a corrente tardia de sódio e, desse modo, reduz indiretamente o cálcio intracelular e a força de contração (o

oposto dos efeitos dos glicosídios cardíacos), sem afetar a frequência

cardíaca; estão em desenvolvimento inibidores mais potentes e seletivos da

corrente de sódio persistente. Fármacos antianginosos mais recentes são

descritos por Jones et al. (2013).

 

Nitratos orgânicos

A capacidade dos nitratos orgânicos (ver também Capítulos 21 e 24) em

aliviar a angina foi descoberta por Lauder Brunton, um destacado médico

britânico, em 1867. Ele verificou que a angina poderia ser aliviada

parcialmente por sangria e descobriu que o nitrito de amila, que havia sido

sintetizado 10 anos antes, causava rubor e taquicardia, com queda na

pressão arterial quando seu vapor era inalado. Ele pensou que o efeito do

sangramento decorresse da hipotensão e verificou que a inalação de nitrito

de amila funcionava muito melhor. O nitrito de amila agora foi substituído

pelo trinitrato de glicerila (TNG).6 Vários nitratos orgânicos correlatos,

dos quais o mais importante é o mononitrato de isossorbida, apresentam

ação prolongada. O nicorandil, um ativador de canais de potássio com

atividade nitrovasodilatadora adicional, é por vezes combinado como outros

tratamentos antianginosos em casos resistentes.

 

■ Ações

Os nitratos orgânicos relaxam os músculos lisos (especialmente a

musculatura lisa vascular, mas também a musculatura esofágica e biliar).

Eles relaxam veias, com consequente diminuição da pressão venosa central

(redução da pré-carga). Em indivíduos sadios, isso reduz o volume sistólico;

ocorre estase venosa na posição ortostática e pode causar hipotensão

postural e tonturas. As doses terapêuticas têm menos efeito sobre as pequenas artérias de resistência do que sobre as veias, mas há um efeito

acentuado sobre artérias musculares maiores. Isso reduz a reflexão da onda

de pulso dos ramos arteriais (conforme observado no século XIX por

Murrell, mas negligenciado durante muitos anos) e, consequentemente,

reduz a pressão central (aórtica) e a pós-carga cardíaca (o Capítulo 23 traz o

papel desses fatores sobre o trabalho cardíaco). O efeito dilatador direto

sobre as artérias coronárias opõe-se ao espasmo coronariano na angina

variante. Com doses maiores, as artérias e arteríolas de resistência dilatam-

se, e a pressão arterial cai. Não obstante, o fluxo coronariano aumenta em

decorrência de vasodilatação coronariana. O consumo de oxigênio pelo

miocárdio se reduz em razão da redução da pré e pós-carga cardíacas. Isso,

juntamente com o aumento do fluxo sanguíneo coronariano, causa grande

aumento do conteúdo de oxigênio do sangue do seio coronário. Estudos em

animais de experimentação mostraram que o trinitrato de glicerila desvia o

sangue das áreas normais do miocárdio para as áreas isquêmicas. O

mecanismo envolve dilatação de vasos colaterais que se desviam dos

segmentos estreitados da artéria coronária (Figura 22.11).

▼ É interessante comparar esse efeito com o de outros vasodilatadores,

como o dipiridamol, que dilatam arteríolas, mas não as colaterais. O

dipiridamol é, pelo menos, tão eficaz quanto os nitratos em aumentar o

fluxo coronariano em indivíduos normais, mas, na realidade, piora a

angina. Isso provavelmente porque as arteríolas, em uma região

isquêmica, estão inteiramente dilatadas pela isquemia, e a dilatação das

arteríolas induzida por fármacos em áreas normais tem o efeito de

desviar o sangue das áreas isquêmicas (ver Figura 22.11), produzindo o

que é denominado roubo vascular. Esse efeito é explorado em um “teste

de esforço” farmacológico em pacientes suspeitos de coronariopatia que

não podem fazer o teste ergométrico: nesses casos, o dipiridamol é

administrado por via intravenosa, monitorando-se a perfusão do

miocárdio e o ECG. A regadenosona é um agonista do receptor de

adenosina A2A, usado de forma semelhante em testes farmacológicos de

estresse cardíaco (ver anteriormente, p. 283).

Em resumo, a ação antianginosa dos nitratos envolve:

 

• Redução do trabalho cardíaco, pela redução da pré-carga

(venodilatação) e da pós-carga (redução da onda reflexa arterial),

levando à redução da necessidade de oxigênio pelo miocárdio

 

Figura 22.11 Comparação dos efeitos de nitratos orgânicos e um vasodilatador

arteriolar (dipiridamol) sobre a circulação coronariana. A. Controle. B. Nitratos dilatam o vaso colateral, de modo a permitir mais sangue através da região subperfundida (principalmente por desvio da área adequadamente perfundida). C. O dipiridamol dilata as arteríolas, aumentando o fluxo através da área normal a expensas da área isquêmica (na qual as arteríolas ficam, de qualquer modo, inteiramente dilatadas). CP, coronariopatia.

 

• Redistribuição do fluxo coronariano em direção a áreas isquêmicas

através de colaterais

• Alívio do espasmo coronariano.

▼ Além dos seus efeitos sobre a musculatura lisa, o óxido nítrico (NO)

aumenta a velocidade de relaxamento do músculo cardíaco

(denominada ação “lusiotrópica”). É provável que os nitratos orgânicos

simulem essa ação, o que poderia ser importante nos pacientes com

função diastólica comprometida, um acompanhante comum da

hipertensão e da insuficiência cardíaca.

 

■ Mecanismo de ação

Os nitratos orgânicos são metabolizados com liberação de NO. Nas

concentrações obtidas durante o uso terapêutico, isso envolve uma etapa

enzimática e, possivelmente, uma reação com grupos sulfidrila (−SH) dos

tecidos. O NO ativa a guanililato ciclase solúvel (ver Capítulo 21),

aumentando a formação de GMPc, que ativa a proteinoquinase G (ver

Capítulo 4) e leva a uma cascata de efeitos na musculatura lisa, culminando

em desfosforilação das cadeias leves da miosina, sequestro de Ca2+

intracelular e consequente relaxamento.

 

■ Tolerância e efeitos adversos

A administração repetida de nitratos a preparações de músculo liso in vitro

provoca diminuição do relaxamento, possivelmente, em parte, devido à

depleção de grupos −SH livres, embora não tenham sido clinicamente úteis

as tentativas de impedir a tolerância com agentes que restauram os grupos

−SH teciduais. A tolerância ao efeito antianginoso dos nitratos não ocorre

em grau clinicamente importante com as formulações comuns de fármacos

de ação curta (p. ex., trinitrato de glicerila), mas de fato ocorre com

fármacos de ação mais prolongada (p. ex., mononitrato de isossorbida), ou

quando o trinitrato de glicerila é administrado por infusão intravenosa prolongada ou ainda por aplicação frequente de adesivos transdérmicos de

liberação lenta (ver adiante).

Os principais efeitos adversos dos nitratos são consequência direta das

suas principais ações farmacológicas e incluem hipotensão postural e

cefaleia. Esta era a causa do “enjoo matinal da segunda-feira” entre

trabalhadores de fábricas de explosivos. A tolerância a esses efeitos

desenvolve-se bem rapidamente, mas se desfaz depois de um breve

intervalo sem nitratos (razão pela qual os sintomas apareciam nas segundas-

feiras, e não mais tarde durante a semana). A formação de meta-

hemoglobina, um produto da oxidação da hemoglobina ineficaz como

transportador de oxigênio, quase nunca ocorre quando os nitratos são

usados clinicamente, mas é induzida, deliberadamente, com nitrito de

amila no tratamento de intoxicação por cianeto, porque a meta-

hemoglobina se liga e inativa íons cianeto.

 

■ Farmacocinética e aspectos farmacêuticos

O trinitrato de glicerila é rapidamente inativado por metabolismo hepático.

É bem absorvido na mucosa oral e usado como comprimido sublingual ou

como aerossol sublingual, produzindo seus efeitos em poucos minutos. É

ineficaz se for deglutido, por causa do metabolismo pré-sistêmico no

fígado. Após absorção sublingual, o trinitrato é convertido em di e

mononitratos. Sua duração de ação efetiva é de aproximadamente 30 min. É

bem absorvido pela pele e, por meio de aplicação como adesivo

transdérmico, consegue-se efeito mais sustentado. Uma vez aberto um

frasco de comprimidos, sua validade é muito curta porque a substância ativa

volátil se evapora; o problema é evitado por preparações em aerossol.

O mononitrato de isossorbida tem duração de ação mais prolongada

do que o trinitrato de glicerila por ser absorvido e metabolizado mais lentamente, mas tem efeitos farmacológicos semelhantes. É deglutido e não

colocado sob a língua; para profilaxia, a posologia é de duas doses ao dia

(geralmente pela manhã e no almoço, para permitir um período livre de

nitratos durante a noite, quando não há esforço físico, de modo a evitar a

tolerância). Está disponível, também, em formulação de liberação lenta para

uso 1 vez/dia, pela manhã.

 

Nitratos orgânicos

 

• Compostos importantes incluem o trinitrato de glicerila e o composto de ação mais

prolongada mononitrato de isossorbida

• Esses fármacos são potentes vasodilatadores, atuando sobre as veias de modo a reduzir a

pre-carga cardíaca, e nas artérias para reduzir a re exão das ondas arteriais e,

consequentemente, a pos-carga

• Atuam por meio do NO, ao qual são metabolizados. O NO estimula a formação de GMPc e,

assim, ativa a proteinoquinase G, afetando as proteínas contráteis (cadeias leves de

miosina) e a regulação do Ca2+

• Experimentalmente ocorre tolerância. Tal fato é de importância clínica com o uso

frequente de fármacos de ação prolongada ou preparações de liberação contínua

• A e cácia na angina decorre, em parte, da redução da carga cardíaca e, em parte, da

dilatação dos vasos coronarianos colaterais, causando uma distribuição mais e caz do

uxo coronariano. A dilatação desses vasos em constrição é particularmente bené ca na

angina variante.

• Efeitos indesejáveis graves são incomuns; podem ocorrer inicialmente cefaleia e

hipotensão postural. Em raros casos, a superdosagem pode causar metemoglobinemia.

Usos clínicos dos nitratos orgânicos

 

• Angina estável:

– Prevenção (p. ex., uso diário de mononitrato de isossorbida ou trinitrato de

glicerila por via sublingual, imediatamente antes de esforço físico)

– Tratamento (trinitrato de glicerila sublingual)

• Angina instável: trinitrato de glicerila intravenoso

• Insu ciência cardíaca aguda: trinitrato de glicerila intravenoso

• Insu ciência cardíaca crônica: mononitrato de isossorbida, com hidralazina em

pacientes de origem africana (ver Capítulo 23).

 

Ativadores de canais de potássio

O nicorandil combina ativação do canal de potássio K ATP (ver Capítulo 4) com ações nitrovasodilatadoras (como doador de NO). É um dilatador

arterial e venoso e causa os efeitos indesejáveis esperados de cefaleia, rubor

e tonturas. É usado em pacientes que continuam sintomáticos apesar de

conduta ótima com outros fármacos, muitas vezes enquanto aguardam

cirurgia ou angioplastia.

 

Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

Os antagonistas β-adrenérgicos (ver Capítulo 15) são importantes na

profilaxia da angina estável e no tratamento de pacientes com angina

instável. Funcionam, para essas indicações, agindo ao reduzir o consumo

cardíaco de oxigênio. Reduzem o risco de morte após IAM, possivelmente

por meio da sua ação antiarrítmica. Quaisquer efeitos sobre o diâmetro dos

vasos coronários são de importância menor, embora esses fármacos sejam

evitados na angina variante em razão do risco teórico de que aumentem o espasmo coronariano. As suas utilizações clínicas extraordinariamente

diversas são resumidas nos boxes clínicos anteriores (p. 282) e no Capítulo

15.

 

Antagonistas do cálcio

O termo “antagonistas do cálcio” é usado para fármacos que bloqueiam a

entrada celular de Ca2+ através dos canais de cálcio, em vez de impedir suas

ações intracelulares (ver Capítulo 4). Alguns autores usam o termo

“bloqueadores da entrada de Ca2+” para tornar essa distinção mais clara. Os

antagonistas do cálcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais

do tipo L. Os antagonistas do cálcio do tipo L compreendem três classes

quimicamente distintas: fenilalquilaminas (p. ex., verapamil), di-

hidropiridinas (p. ex., nifedipino, anlodipino) e benzotiazepinas (p. ex.,

diltiazem).

 

■ Mecanismo de ação | Tipos de canais de cálcio

As propriedades dos canais de cálcio operados por voltagem têm sido

estudadas por técnicas de clampeamento de voltagem e patch clamp (ver

Capítulo 3). Os fármacos de cada uma das três classes químicas

mencionadas anteriormente ligam-se à subunidade α1 do canal de cálcio do tipo L, mas em pontos distintos. Estes interagem alostericamente entre si e

com a maquinaria de controle de passagem do canal, impedindo sua

abertura (ver adiante e Figura 22.12), e, consequentemente, reduzindo a

entrada de Ca2+. Muitos antagonistas do cálcio mostram propriedades de

uso-dependência (p. ex., o bloqueio é mais eficiente nas células cujos canais

de cálcio estejam mais ativos; ver discussão anterior sobre antiarrítmicos da

classe I). Pela mesma razão, também mostram ações bloqueadoras

voltagem-dependentes, bloqueando mais eficientemente quando a membrana está despolarizada, causando abertura e inativação dos canais de

cálcio.

▼ As di-hidropiridinas afetam a função dos canais de cálcio de modo

complexo, e não apenas por fechamento físico do poro. Isso se tornou

claro quando se verificou que algumas di-hidropiridinas (p. ex., BAY K

8644) ligam-se ao mesmo local, mas têm efeito oposto, ou seja,

promovem abertura dos canais de cálcio operados por voltagem. Desse

modo, o BAY K 8644 aumenta a força de contração cardíaca e

constringe os vasos; o fármaco é antagonizado de modo competitivo

pelo nifedipino. Os canais de cálcio podem encontrar-se em um de três

estados distintos, os denominados “modos” (ver Figura 22.12). Quando

um canal está no modo 0, não se abre em resposta à despolarização; no

modo 1, a despolarização produz uma baixa probabilidade de abertura, e

cada abertura é breve. No modo 2, a despolarização produz uma

probabilidade muito alta de abertura, e aberturas isoladas são

prolongadas. Em condições normais, cerca de 70% dos canais em

qualquer dado momento encontram-se no modo 1, com apenas 1% ou

menos no modo 0; cada canal transita aleatoriamente e bem lentamente

entre os três modos. Os antagonistas das di-hidropiridinas ligam-se

seletivamente aos canais no modo 0, favorecendo, assim, esse estado de

não abertura, enquanto os agonistas ligam-se seletivamente aos canais

no modo 2 (ver Figura 22.12). Esse tipo de modulação bidirecional faz

lembrar o fenômeno visto com a interação GABA/benzodiazepínicos

(ver Capítulo 45) e convida à especulação sobre a existência de

possível(eis) mediador(es) endógeno(s) di-hidropiridino-símile(s) com

efeito regulador sobre a entrada de Ca2+.

Em concentrações terapêuticas o mibefradil bloqueia tanto canais tipo

T como tipo L, mas foi retirado do mercado para uso terapêutico porque

causava interações medicamentosas adversas, interferindo no

metabolismo de fármacos. A etossuximida (um inibidor da anidrase

carbônica usado no tratamento de crises de ausência, ver Capítulo 46)

também bloqueia canais T em neurônios talâmicos e reticulares.

 

■ Efeitos farmacológicos

Os principais efeitos dos antagonistas do cálcio usados terapeuticamente

são sobre os músculos cardíaco e liso. O verapamil afeta preferencialmente

o coração, enquanto a maioria das di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino)

exerce efeito mais pronunciado sobre a musculatura lisa do que sobre o

coração. O diltiazem é intermediário em suas ações.

 

■ Efeitos cardíacos

Os efeitos antiarrítmicos do verapamil e diltiazem foram discutidos

anteriormente. Os antagonistas do cálcio causam bloqueio AV e redução da

frequência cardíaca por suas ações sobre os tecidos de condução, mas isso é

compensado pelo aumento de reflexo da atividade simpática

secundariamente à sua ação vasodilatadora. Por exemplo, o nifedipino, em

geral, causa taquicardia reflexa; o diltiazem praticamente não altera o pulso,

e o verapamil diminui a frequência cardíaca. Os antagonistas do cálcio

também têm um efeito inotrópico negativo em função de sua inibição da

entrada de Ca2+ durante o platô do potencial de ação. O verapamil apresenta

a ação inotrópica negativa mais acentuada e está contraindicado na

insuficiência cardíaca, ao passo que o anlodipino não piora a mortalidade

cardiovascular nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave, mas

estável.

 

■ Musculatura lisa vascular Os antagonistas do cálcio causam dilatação arterial/arteriolar generalizada,

reduzindo, assim, a pressão arterial, mas não afetam muito as veias. Afetam

todos os leitos vasculares, embora os efeitos regionais variem

consideravelmente entre diferentes fármacos. Causam vasodilatação

coronariana e são usados em pacientes com espasmo coronariano (angina

variante). Outros tipos de musculatura lisa (p. ex., tratos biliar e urinário,

útero) também são relaxados pelos antagonistas do cálcio, mas esses efeitos

são terapeuticamente menos importantes do que suas ações sobre a

musculatura lisa vascular.

 

Figura 22.12 Comportamento dos modos dos canais de cálcio. Os traçados são

registros de patch clamp (ver Capítulo 3) da abertura de canais de cálcio isolados (deflexões para baixo) em um patch de membrana de uma célula de músculo cardíaco. Impõe-se uma etapa despolarizante perto do início de cada traçado, causando aumento da probabilidade de abertura do canal. Quando o canal está no modo 1 (centro), isso causa a ocorrência de poucas aberturas breves; no modo 2 (à direita), o canal fica aberto a maior parte do tempo durante a fase de despolarização; no modo 0 (à esquerda), deixa de se abrir. Sob condições normais, em ausência de fármaco, o canal passa a maior parte do seu tempo nos modos 1 e 2, e apenas raramente entra no modo 0. DHP, di-hidropiridina. (Redesenhada de Hess et al., 1984. Nature 311, 538–544.)

 

■ Proteção de tecidos isquêmicos

Há razões teóricas (ver Figura 22.8) pelas quais os antagonistas do cálcio

poderiam exercer um efeito citoprotetor em tecidos isquêmicos (ver

Capítulo 41) e, desse modo, seriam úteis para tratar IAM e AVE. No

entanto, ensaios clínicos com amostragem aleatória têm sido frustrantes, com pouca ou nenhuma evidência de efeitos benéficos (ou prejudiciais) dos

antagonistas do cálcio sobre a morbidade ou a mortalidade cardiovascular

em grupos de pacientes, exceto hipertensos, nos quais os antagonistas do

cálcio têm efeitos benéficos comparáveis aos dos outros fármacos que

baixam a pressão arterial em escala semelhante (ver Capítulo 23). O

nimodipino é parcialmente seletivo para a vasculatura cerebral e há alguma

evidência de que reduz o vasospasmo cerebral após hemorragia

subaracnoide.

 

■ Farmacocinética

Os antagonistas do cálcio em uso clínico são bem absorvidos no trato

gastrintestinal e são administrados por via oral, exceto em algumas

indicações especiais, como após hemorragia subaracnoide, para a qual

existem preparações intravenosas. São extensamente metabolizados. As

diferenças farmacocinéticas entre fármacos e preparações farmacêuticas

distintos têm relevância clínica, porque determinam o intervalo posológico

e a intensidade de alguns dos efeitos indesejáveis, como cefaleia e rubor. O

anlodipino tem meia-vida de eliminação longa e é administrado 1 vez/dia,

enquanto o nifedipino, o diltiazem e o verapamil têm meias-vidas de

eliminação mais curtas e são administrados mais frequentemente ou

formulados em preparações de liberação lenta para permitir uma

administração diária.

 

■ Efeitos adversos

Grande parte dos efeitos indesejáveis dos antagonistas do cálcio é uma

extensão de suas ações farmacológicas principais. As di-hidropiridinas de

ação curta causam rubor e cefaleia em virtude de sua ação vasodilatadora e,

em uso crônico, costumam causar edema de tornozelo relacionado com a dilatação arteriolar e com o aumento da permeabilidade das vênulas pós-

capilares. O verapamil pode causar constipação intestinal, provavelmente

em razão dos efeitos sobre os canais de cálcio nos nervos gastrintestinais ou

na musculatura lisa. Os efeitos cardíacos sobre o ritmo (p. ex., bloqueio

cardíaco) e a força de contração (p. ex., piora de insuficiência cardíaca)

foram discutidos anteriormente.

À parte desses efeitos previsíveis, os antagonistas dos canais de cálcio,

como uma classe, têm poucos efeitos adversos idiossincráticos.

Antagonistas do cálcio

 

• 2+ Bloqueiam a entrada de Ca por restrição da abertura dos canais de cálcio tipo L operados

por voltagem

• Há três antagonistas tipo L principais. Os fármacos típicos são: verapamil, diltiazem e

di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino)

• Afetam principalmente o coração e a musculatura lisa, inibindo a entrada de Ca2+ causada

por despolarização nesses tecidos

• A seletividade entre o coração e a musculatura lisa varia; o verapamil é relativamente

cardiosseletivo, o nifedipino é relativamente seletivo para a musculatura lisa, e o

diltiazem é intermediário

• O efeito vasodilatador (principalmente di-hidropiridinas) ocorre principalmente em vasos

de resistência, reduzindo a pós-carga. Os antagonistas do cálcio dilatam os vasos

coronários, o que é importante na angina variante

• Efeitos sobre o coração (verapamil, diltiazem): ação antiarrítmica (principalmente

taquicardias atriais) em virtude do comprometimento da condução atrioventricular;

redução da contratilidade

• Usos clínicos:

– Como antiarrítmica (principalmente verapamil)

– Angina (p. ex., diltiazem)

– Hipertensão (principalmente di-hidropiridinas)

• Os efeitos adversos incluem cefaleia, constipação intestinal (verapamil) e edema pré-

tibial (di-hidropiridinas). Há risco de sobrevir insu ciência cardíaca ou bloqueio cardíaco,

especialmente com o verapamil.

Usos clínicos dos antagonistas do cálcio

 

• Arritmias (verapamil):

– Para diminuir a frequência cardíaca na FA rápida

– Para impedir a recorrência de TSV (a administração intravenosa de verapamil para

extinguir crises de TSV foi substituída pelo uso de adenosina)

• Hipertensão: geralmente uma di-hidropiridina (p. ex., anlodipino ou nifedipino de

liberação lenta; ver Capítulo 23)

• Na prevenção da angina (p. ex., di-hidropiridina ou diltiazem).

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Leitura complementar

Fink, M., Noble, D., 2010. Pharmacodynamic effects in the cardiovascular system: the modeller’s

view. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 106, 243–249.

Jones, D.A., Timmis, A., Wragg, A., 2013. Novel drugs for treating angina. BMJ 347, 34–37.

(Resumo útil)

Mann, D.L., Zipes, D.P., Libby, P., Bonow, R.O., 2014. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of

Cardiovascular Medicine, tenth ed. Saunders/Elsevier, Philadelphia.

Opie, L.H., Gersh, B.J., 2013. Drugs for the Heart, eighth ed. Saunders/Elsevier, Philadelphia.

Aspectos específicos

Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos

Bagrov, A.Y., Shapiro, J.I., Fedorova, O.V., 2009. Endogenous cardiotonic steroids: physiology,

pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacol. Rev. 61, 9–38. (Revisa as interações

fisiológicas entre os ECE e outros sistemas regulatórios que podem ser importantes na

fisiopatologia da hipertensão essencial, na pré-eclâmpsia, na doença renal terminal, na

insuficiência cardíaca congestiva e no diabetes)

Blaustein, M.P., Chen, L., Hamlyn, J.M., 2016. Pivotal role of alpha 2 Na+ pumps and their high

affinity ouabain binding site in cardiovascular health and disease. J. Physiol. 594, 6079–6103.

( + “A ouabaína endógena circulante modula a atividade da bomba 2 de Na sensível à ouabaína e

a expressão do transportador de Ca 2+ + 2+ 2+ e, via trocador Na /Ca , homeostase de Ca. Isso regula

a sensibilidade para a atividade simpática, sinalização de Ca2+ e contração arterial e

cardíaca.”)

Eltzschig, H.K., Sitkovsky, M.V., Robson, S.C., 2012. Purinergic signaling during inflammation. N.

Engl. J. Med. 367, 2322–2333.

Noble, D., 2008. Computational models of the heart and their use in assessing the actions of drugs. J.

Pharmacol. Sci. 107, 107–117. (Os modelos de células cardíacas estão suficientemente bem

desenvolvidos para responder a questões sobre as ações de fármacos como a ranolazina, um

bloqueador da corrente de sódio persistente introduzido recentemente na repolarização e na

iniciação de arritmias)

Potter, L.R., Yoder, A.R., Flora, D.R., et al., 2009. Natriuretic peptides: their structures, receptors,

physiologic functions and therapeutic applications. Handb. Exp. Pharmacol. 191, 341–366.

(Revisa o histórico, a estrutura, a função e as aplicações clínicas dos peptídios natriuréticos e de

seus receptores)

Rockman, H.A., Koch, W.J., Lefkowitz, R.J., 2002. Seven-transmembrane-spanning receptors and

heart function. Nature 415, 206–212.

Schoner, W., Scheiner-Bobis, G., 2007. Endogenous and exogenous cardiac glycosides: their roles in

hypertension, salt metabolism, and cell growth. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 293, C509–C536.

(Revisão: trata também do potencial anticâncer)

Seddon, M., Melikian, N., Dworakowski, R., et al., 2009. Effects of neuronal nitric oxide synthase on

human coronary artery diameter and blood flow in vivo. Circulation 119, 2656–2662. (O NO

local produzido pela nNOS regula o fluxo sanguíneo basal no leito vascular coronário humano,

enquanto a vasodilatação estimulada pela substância P é mediada por eNOS)

Welsh, M.J., Hoshi, T., 1995. Molecular cardiology — ion channels lose the rhythm. Nature 376,

640–641. (Comentário sobre a síndrome de Ward-Romano)

Aspectos terapêuticos

COMMIT Collaborative Group, 2005. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with

acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 366, 1622–1632. (O

bloqueio beta precoce reduziu a fibrilação ventricular e o reinfarto, benefícios que foram

contrabalançados por aumento de choque cardiogênico em pacientes com sinais de insuficiência

cardíaca; ver o comentário anexo de Sabatine, M.S. no mesmo fascículo, pp. 1587-1589)

Connolly, S.J., Camm, J., Halperin, J.L., et al., 2011. Dronedarone in high-risk permanent atrial

fibrillation. N. Engl. J. Med. 365, 2268–2276. (A dronedarona aumentou as taxas de AVE,

insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares em pacientes com fibrilação atrial

permanente e fatores de risco para eventos vasculares e é perigosa nesses pacientes) Fox, K., Ford, I., Steg, P.G., et al., 2008. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease

and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-

controlled trial. Lancet 372, 807–816. (A ivabradina não melhora o fluxo cardíaco em todos os

pacientes com doença na artéria coronária estável e disfunção sistólica ventricular esquerda,

mas melhora o fluxo em pacientes com batimentos cardíacos > 70 bpm. Ver também um artigo

adjacente: Fox K. et al., 2008. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary

artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a

randomised controlled trial. Lancet 372: 817-821)

Heusch, G., 2017. Critical issues for the translation of cardioprotection. Circ. Res. 120, 1477–1486.

(“Ensaios futuros devem se concentrar em intervenções/agentes com evidência pré-clínica

robusta, ter dados sólidos de estudos de fase II de dosagem e tempos e recrutar pacientes que

realmente tenham uma chance de se beneficiar da cardioproteção adjunta”)

ISIS-4 Collaborative Group, 1995. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril,

oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute

myocardial infarction. Lancet 345, 669–685. (Ensaio impressionante: resultados frustrantes! O

magnésio foi ineficaz; o nitrato oral não reduziu a mortalidade no primeiro mês)

O’Connor, C.M., Starling, R.C., Hernandez, A.F., et al., 2011. Effect of nesiritide in patients with

acute decompensated heart failure. N. Engl. J. Med. 365, 32–43. (Ver também Topol, E.T., 2011.

The lost decade of nesiritide. N. Engl. J. Med. 365, 81–82)

Rahimtoola, S.H., 2004. Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation 109, 2942–

2946. (Revisão)

Roden, D.M., 2008. Cellular basis of drug-induced torsades de pointes. Br. J. Pharmacol. 154, 1502–

1507. (Esta reação adversa ocorre durante a terapia com alguns fármacos antiarrítmicos e

também com vários medicamentos sem indicações cardiovasculares, incluindo certos

antibióticos, antipsicóticos e anti-histamínicos. O mecanismo comum é a inibição de uma

corrente de potássio repolarizante específica, I-Kr)

Ruskin, J.N., 1989. The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). N. Engl. J. Med. 321, 386–388.

(Ensaio de grande influência que mostra aumento da mortalidade com o tratamento ativo,

apesar da supressão da arritmia)

____________

1 “f” é de funny (“engraçado”), porque não é habitual que canais de cátions

sejam ativados por hiperpolarização; os eletrofisiologistas cardíacos

possuem um senso de humor peculiar!

2 A trimetazidina, usada no tratamento da angina em alguns países da

Europa, alega melhorar o metabolismo cardíaco bloqueando a oxidação de

ácidos graxos, aumentando, assim, o uso de glicose como fonte de energia,

o que requer menos oxigênio por unidade de energia gerada.

3 A nomenclatura dos peptídios natriuréticos e de seus receptores é

peculiarmente obtusa. Os peptídios são denominados “A” de atrial, “B” de

cérebro (brain) – apesar de estarem presentes, principalmente, no ventrículo

cardíaco – e “C” pela sequência A, B, C…; os NPR são denominados NPR-

A, que se liga, preferencialmente, ao ANP; NPR-B, que se liga,

preferencialmente, ao CNP; e NPR-C para receptor de “depuração”

(clearance) porque, até recentemente, a depuração por meio de captação

celular e degradação por enzimas lisossômicas era a única função definitiva

conhecida deste ponto de ligação.

4 ”Irreversível” pelas tecnologias atuais; terapias celulares baseadas em

células-tronco cardíacas foram tentadas terapeuticamente e são um caminho

de esperança para o futuro.

5 Uma menina de 3 anos de idade começou a ter perdas temporárias da

consciência, cuja frequência diminuiu com a idade. O ECG revelou

prolongamento do intervalo QT. Aos 18 anos, perdeu a consciência quando

estava correndo para pegar um ônibus. Aos 19 anos, ficou muito

emocionada como participante de uma plateia de um programa de televisão

ao vivo e teve morte súbita. Na atualidade, a base molecular desse raro

distúrbio hereditário já é conhecida: ele é causado por uma mutação no gene que codifica um canal de potássio particular – denominado HERG –

ou de outro gene SCN5A, que codifica o canal de sódio e cujo desarranjo

acarreta perda da inativação da corrente de Na+ (ver Welsh e Hoshi, 1995,

para comentários).

6 Nobel descobriu como estabilizar o TNG com kieselguhr (um composto

de sílica), o que lhe possibilitou explorar suas propriedades explosivas na

dinamite, cuja fabricação lhe rendeu a fortuna com a qual passou a oferecer

os prêmios que levam seu nome.

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