Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos anticitocinas e outros biofármacos
para prevenir a rejeição de transplantes, tem efeito inibitório relativamente
específico sobre linfócitos T ativados. Ela dá origem a um metabólito que
inibe a síntese de novo das pirimidinas por inibição da di-hidro-orotato
desidrogenase. Ativa VO e bem absorvida do trato GI, apresenta, ainda,
meia-vida plasmática prolongada e o metabólito ativo sofre circulação
êntero-hepática. Os efeitos indesejáveis incluem diarreia, alopecia, elevação
das enzimas hepáticas e risco de insuficiência hepática. A prolongada meia-
vida aumenta o risco de toxicidade cumulativa.
■ Glicocorticoides
A ação terapêutica dos glicocorticoides envolve os seus efeitos inibitórios
da resposta imunológica e suas ações anti-inflamatórias. Esses efeitos são
descritos no Capítulo 34, e seus locais de ação sobre as reações de
imunidade celular estão indicados na Figura 27.3. Os glicocorticoides são
imunossupressores principalmente porque, como a ciclosporina, restringem
a proliferação clonal das células Th por meio da diminuição da transcrição
do gene para IL-2. No entanto, eles também diminuem a transcrição de
muitos outros genes de citocinas (incluindo os para TNF-α, IFN-γ, IL-1 e
muitas outras interleucinas) tanto na fase de indução como na efetora da
resposta imunológica. A síntese e a liberação de proteínas anti-inflamatórias
(p. ex., anexina 1, inibidores de protease) também aumentam. Esses efeitos
são mediados pela inibição da ação de fatores de transcrição, tais como a
proteína-1 ativadora e o NFκB, bem como pela ação do receptor de
glicocorticoides ligante no citosol das células-alvo (Capítulo 3).
FÁRMACOS ANTICITOCINAS E OUTROS BIOFÁRMACOS
Os biofármacos neste tópico representam o maior avanço conceitual e
tecnológico que houve no tratamento de inflamação crônica grave em
décadas (Maini, 2005). Esses fármacos são anticorpos frutos de engenharia
recombinante e outras proteínas (ver Capítulo 5). Como tais, sua produção é
difícil e cara, limitando seu uso. No Reino Unido, sua utilização (no
National Health Service) fica em geral restrita aos pacientes que não
respondem adequadamente a outras terapias com ARMD, e eles são
fornecidos sob supervisão de um especialista. Alguns são administrados em
combinação com o metotrexato, que aparentemente tem uma ação sinérgica
anti-inflamatória.
As características e indicações de alguns biofármacos disponíveis são
expostas na Tabela 27.3. O efeito de dois desses agentes na artrite
reumatoide é ilustrado na Figura 27.4. Muitos neutralizam citocinas
solúveis. Adalimumabe, certolizumabe pegol, golimumabe, etanercepte
e infliximabe têm como alvo o TNF-α; anacinra, secuquinumabe e
canaquinumabe têm como alvo a IL-1; tocilizumabe, a IL-6; e
ustequinumabe, as IL-12 e 23. O abatacepte, o alentuzumabe, o
basiliximabe, o belatacepte, o daclizumabe e natalizumabe têm como
alvo as células T, interferindo em ativação, proliferação ou migração. O
rituximabe e o belimumabe têm como alvo as células B. Apesar de esses
não serem utilizados no tratamento de artrite, basiliximabe, belatacepe e
daclizumabe estão incluídos na tabela, pois previnem a rejeição de órgãos
transplantados de forma semelhante – por meio da supressão da
proliferação das células T.
Existe algum debate sobre a natureza do alvo preciso dos agentes anti-
TNF. Alguns têm como alvo tanto a forma solúvel quanto a forma insolúvel
do TNF, enquanto outros são mais seletivos. Os anticorpos que têm como
alvo o TNF ligado à membrana (p. ex., infliximabe e adalimumabe) podem matar a célula hospedeira por meio da lise induzida pelo sistema
complemento. Isso produz uma qualidade diferente de efeito do simples
sequestro do mediador solúvel (p. ex., pelo etanercepte). Provavelmente,
esse fato é a razão pela qual alguns desses fármacos exibem um perfil
farmacológico levemente diferente, apesar de ostensivamente agirem por
intermédio do mesmo mecanismo de ação (para outros detalhes, ver Arora
et al., 2009).
▼ Sendo proteínas, nenhum desses fármacos pode ser administrado por
via oral. A administração em geral é por injeção subcutânea ou infusão
intravenosa, e seus perfis farmacocinéticos são enormemente variados.
Os esquemas de dosagens diferem, porém (p. ex.) o anacinra é em geral
administrado diariamente; o efalizumabe e o etanercepte 1 ou 2
vezes/semana; o adalimumabe, o certolizumabe pegol, o infliximabe e o
rituximabe, a cada 2 semanas; e o abatacepte, o belimumabe, o
golimumabe, o natalizumabe e o tocilizumabe, todos os meses. Por
vezes, administra-se uma dose de ataque como preliminar antes da
administração regular.
Em geral, esses produtos biofarmacêuticos só são administrados a
pacientes gravemente afetados ou àqueles em quem outras terapias
falharam. Por motivos que não são totalmente claros, uma proporção desses
pacientes (cerca de 30%) não responde, e a terapia costuma ser
descontinuada se nenhum benefício terapêutico for evidente em 2 a 4
semanas. Alguns estudos sugerem que, se o tratamento for iniciado usando
fármacos como o infliximabe em combinação com o metotrexato, essa taxa
de falha é reduzida, sendo alcançado um resultado terapêutico final superior
(van der Kooij et al., 2009).
As citocinas são cruciais para a regulação dos sistemas de defesa do
hospedeiro (ver Capítulo 19), e os leucócitos são os principais elementos para seu funcionamento bem-sucedido. Seria possível, portanto, predizer
que a terapia com anticitocinas e antileucócitos – como qualquer tratamento
que interfira na função imunológica – pode precipitar infecções latentes (p.
ex., tuberculose ou hepatite B) ou encorajar as infecções oportunistas. Os
relatórios sugerem que este é um problema com alguns desses agentes (p.
ex., adalimumabe, etanercepte, infliximabe, natalizumabe e rituximabe).
Esse campo foi revisado por Bongartz et al. (2006). Outro efeito inesperado
visto, porém felizmente raro, é o desenvolvimento de síndrome psoríase-
símile (Fiorino et al., 2009). Hipersensibilidade, reações no local da injeção
ou sintomas GI leves podem ser observados com qualquer desses fármacos.
Tabela 27.3 Agentes biológicos utilizados no tratamento de
doenças inflamatórias.
Alvo Fármaco Tipo Modo de ação Indicação
mAb AR (moderada a grave), AP, EA, PP,
Adalimumabe Imunoneutralização
humanizado DC
Certolizumabe Fragmento de a Imunoneutralização AR (moderada a grave) pegol ac peguilado
mAb
Golimumabe Imunoneutralização AR (moderada a grave), AP, PS
humanizado
TNF solúvel
In iximabe Ac quimérico a Imunoneutralização AR (moderada a grave), AP, EA, PP neutralizante
Proteína de
Etanercepte fusão do a Neutralização AR (moderada a grave), AP, EA, PP receptor-
armadilha
IL-1 solúvel a Anacinra Versão Neutralização AR (moderada a grave)
recombinante
da IL-1
mAb
Secuquinumabe Imunoneutralização AS, PA
humanizado
mAb
Canaquinumabe Imunoneutralização G
humanizado
IL-6 solúvel mAb a Tocilizumabe Imunoneutralização AR (moderada a grave) humanizado
IL-12 e 23 mAb
Ustequinumabe Imunoneutralização PA, PP (grave)
solúveis humanizado
Abatacepte Proteina de Previne a coestimulação das a AR (moderada a grave) fusão células T
mAb Liga-se ao CD 52 causando
Alentuzumabe Esclerose múltipla
humanizado lise celular
Antagonistas do receptor de
Basiliximabe mAb quimérico
IL-2
Células T
Proteina de Previne a ativação das celulas Imunossupressão para cirurgia de
Balatacepte
fusão T transplante
mAb Antagonista do receptor de
Daclizumabe
humanizado IL-2
mAb VLA-4 em linfócitos
Natalizumabe Esclerose múltipla grave
humanizado (neutraliza)
mAb Imunoneutraliza o fator de
Belimumabe LES
humanizado ativação das células B
Células B
AR a (moderada a grave), algumas
Rituximabe mAb quimérico Causa lise das células B
doenças malignas
aUsado em conjunto com o metotrexato.