Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos antiepilépticos
Natureza da epilepsia
• A epilepsia afeta cerca de 0,5% da população
• O evento característico é a crise em si que pode associar-se a convulsões, mas muitas vezes
assume outras formas
• A crise é causada por uma despolarização assíncrona com alta frequência de um grupo de
neurônios, iniciando-se localmente e propagando-se em extensão variável, afetando outras partes do cérebro. Nas crises de ausência, a despolarização é regular e oscilatória
• As crises parciais afetam regiões cerebrais localizadas, e a crise generalizada pode envolver
principalmente fenômenos motores, sensitivos ou comportamentais. Ocorre perda da
consciência quando a formação reticular está envolvida
• As crises generalizadas afetam o cérebro inteiro. As duas formas comuns de epilepsia são a
crise tonico-clonica e a de ausência. O estado de mal epiléptico é uma afecção que coloca a vida em risco e na qual a atividade epiléptica é ininterrupta
• As crises parciais podem secundariamente tornar-se generalizadas se a localização da
atividade neuronal anormal se espalhar por todo o cérebro
• Foram elaborados muitos modelos com animais, incluindo crises generalizadas induzidas
elétrica e quimicamente, produção de lesão química local e excitação extensa. Eles oferecem
boa previsão dos efeitos dos antiepilépticos nos seres humanos
• A base neuroquímica da despolarização anômala não está bem compreendida. Pode associar-
se a aumento da transmissão de aminoácidos excitatórios, comprometimento da transmissão inibitória ou propriedades elétricas anômalas das células afetadas. Foram identi cados vários
genes de suscetibilidade, principalmente codi cando os canais iônicos neuronais
• A despolarização epiléptica repetida pode causar morte neuronal (excitotoxicidade)
• A terapia medicamentosa atual é e caz em 70 a 80% dos pacientes.
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Os fármacos antiepilépticos (às vezes conhecidos como anticonvulsivantes) são usados para tratar a epilepsia, bem como alterações convulsivas não epileptiformes.
Com a otimização da terapia com fármacos, a epilepsia é completamente controlada em aproximadamente 75% dos pacientes; no entanto, cerca de 10%
(50.000 pessoas na Inglaterra) continuam a ter crises com intervalos de 1 mês ou menos, o que interrompe gravemente sua vida e trabalho. Portanto, há
necessidade de melhorar a eficácia terapêutica.
Os pacientes com epilepsia geralmente precisam usar medicamentos
continuamente por muitos anos e, portanto, é particularmente importante evitar os efeitos adversos. Contudo, alguns fármacos com efeitos adversos
consideráveis ainda são amplamente usados, embora não sejam fármacos de
escolha para pacientes recém-diagnosticados.2 Há a necessidade de fármacos
mais específicos e eficazes, e vários fármacos novos foram recém-introduzidos para uso clínico ou encontram-se no estágio final dos testes clínicos. Os
fármacos antiepilépticos estabelecidos há muito tempo encontram-se listados
na Tabela 46.1. Novos fármacos (Tabela 46.2) com mecanismos de ação semelhantes aos fármacos mais antigos, ou com novos mecanismos de ação,
podem oferecer vantagens em termos de eficácia nas epilepsias resistentes a medicamentos, melhores perfis de farmacocinética, melhor tolerabilidade,
baixo potencial de interação com outros fármacos (ver Capítulo 58) e menos efeitos adversos. O uso apropriado dos fármacos, desse grande cardápio
disponível, depende de muitos fatores clínicos (Shih et al., 2017).
Mecanismo de ação
Os fármacos antiepilépticos têm como objetivo inibir a despolarização neuronal anômala, em vez de corrigir a causa do fenômeno. Três mecanismos
de ação principais parecem ser importantes:
1. Potencialização da ação do GABA.
2. Inibição da função dos canais de sódio.
3. Inibição da função dos canais de cálcio.
Mais recentemente foram desenvolvidos novos fármacos, com novos
mecanismos de ação.
Os fármacos antiepilépticos podem exercer mais de uma ação benéfica, os
principais exemplos sendo o valproato e o topiramato (ver Tabelas 46.1 e
46.2). A importância relativa e a de cada uma dessas ações para o efeito
terapêutico ainda são incertas.
Assim como com os fármacos usados para tratar arritmias cardíacas (ver
Capítulo 22), o intuito é impedir a despolarização paroxística sem afetar a transmissão normal. Está claro que propriedades como dependência do uso e
dependência da voltagem dos bloqueadores de canais (Capítulo 4) são importantes para obter essa seletividade, mas nossos conhecimentos continuam
fragmentários.
■ Potencialização da ação do GABA
Vários antiepilépticos (p. ex., fenobarbital e benzodiazepínicos)
potencializam a ativação dos receptores GABAA, assim facilitando a abertura
dos canais de cloreto mediados pelo GABA (ver Capítulos 3 e 45).3 A vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a enzima GABA transaminase,
responsável pela inativação do GABA (ver Capítulo 39), nos astrócitos e terminais nervosos GABAérgicos. A tiagabina é um inibidor do transportador
GABA “neuronal” GAT1, que é expresso nos terminais nervosos GABAérgicos e, em menor grau, nos astrócitos vizinhos, inibindo, assim, a remoção do GABA da sinapse. Eleva a concentração extracelular do GABA,
conforme demonstrado em experimentos de microdiálise, potencializando e prolongando, ainda, as respostas sinápticas mediadas pelo GABA no cérebro.
■ Inibição da função dos canais de sódio Muitos fármacos antiepilépticos (p. ex., carbamazepina, fenitoína e
lamotrigina; ver Tabelas 46.1 e 46.2) afetam a excitabilidade da membrana
por ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem (ver Capítulos 4 e
44), que contêm a corrente de entrada necessária para a geração de um potencial de ação. Sua ação bloqueadora mostra a propriedade de dependência
do uso; em outras palavras, bloqueiam, preferencialmente, a excitação das células que estão disparando repetitivamente, e quanto mais alta a frequência
dos disparos, maior o bloqueio produzido. Tal característica, relevante para a capacidade dos fármacos de bloquearem a despolarização de alta frequência
que ocorre na crise epiléptica, sem interferir indevidamente nos disparos de baixa frequência dos neurônios no estado normal, origina-se da capacidade dos fármacos bloqueadores de discriminarem canais de sódio em seus estados de
repouso, aberto e inativado (ver Capítulos 4 e 44). A despolarização de um neurônio (como ocorre no DDP descrito anteriormente) aumenta a proporção
de canais de sódio no estado inativado. Os antiepilépticos ligam-se preferencialmente aos canais neste estado, impedindo-os de retornar ao estado
de repouso e, desse modo, reduzindo o número de canais funcionais disponíveis para gerar potenciais de ação subsequentes. A lacosamida
potencializa a inativação dos canais de sódio, mas, ao contrário de outros fármacos antiepilépticos, parece afetar os processos de inativação lentos em
vez dos rápidos.
Tabela 46.1 Propriedades dos fármacos antiepilépticos
estabelecidos há muito tempo.
Local de ação
Canal Canal Principal(ais)
Receptor
Fármaco de de Outro Usos principais efeito(s) Farmacocinética sódio GABA A cálcio
adverso(s)
+ — — — Todos os tipos, Sedação, ataxia, Meia-vida de 12 a
Carbamazepina exceto crises de visão embaçada, 18 horas (mais
ausência retenção hídrica, longa Especialmente reações de inicialmente) Forte crises focais como hipersensibilidade, indução de epilepsia do lobo leucopenia, enzimas temporal insu ciência microssômicas, Também usada hepática (raras) portanto, risco de em neuralgia do interações trigêmeo medicamentosas
Meia-vida de
Ataxia, vertigem, aproximadamente
hipertro a 24 horas Cinética
gengival, de saturação,
Todos os tipos, hirsutismo, portanto, níveis
Fenitoínab + — — — exceto crises de anemia plasmáticos
ausência megaloblástica, imprevisíveis
malformação fetal, Costuma ser
reações de necessário o
hipersensibilidade monitoramento
plasmático
Em geral, menos
que com outros
Inibição da Maioria dos tipos, fármacos Náuseas,
Meia-vida de 12 a
Valproato + ?+ + GABA inclusive crises de perda de cabelos,
15 horas
transaminase ausência ganho de peso,
malformações
fetais
Crises de ausência Meia-vida
Náuseas, anorexia,
c Pode exacerbar plasmática longa
Etossuximida — — + — alterações do
crises tônico- (aproximadamente
humor, cefaleia
clônicas 60 horas)
Fenobarbitald ?+ + — — Todos os tipos, Sedação, Meia-vida
exceto crises de depressão plasmática longa ausência (> 60 h) Forte
indução de
enzimas hepáticas,
portanto, risco de
interações
medicamentosas
(p. ex., com
fenitoína)
Benzodiazepínicos Lorazepam é
(p. ex., usado
Sedação Síndrome
clonazepam, intravenosamente
— + — — de abstinência (ver Ver Capítulo 45
clobazam, para controlar
Capítulo 45)
lorazepam, estado de mal
diazepam) epiléptico
a b Oxcarbazepina e eslicarbazepina, recém-introduzidas, são semelhantes; alega-se que tenham menos efeitos adversos. A fosfenitoína é
um profármaco de fenitoína hidrossolúvel que é mais seguro do que a fenitoína quando administrada por injeção. cTrimetadiona é
semelhante à etossuximida, pois atua seletivamente em crises de ausência, mas apresenta maior toxicidade (especialmente o risco de
reações de hipersensibilidade intensas e teratogenicidade). dPrimidona é farmacologicamente semelhante ao fenobarbital e é
convertida em fenobarbital no organismo. Não tem vantagens claras e é mais passível de produzir reações de hipersensibilidade e,
portanto, é usada raramente nos dias atuais.
Tabela 46.2 Propriedades dos novos fármacos
antiepilépticos.a
Local de ação
Canal Canal Principal(ais)
Receptor
Fármaco de de Outro Usos principais efeito(s) Farmacocinética sódio GABA A adverso(s) cálcio
Sedação, alterações
Todos os tipos Meia-vida
comportamentais e
Inibição da Parece ser e caz plasmática curta,
do humor
Vigabatrina — — — GABA em pacientes mas inibição
(ocasionalmente
transaminase resistentes a enzimática
psicose) Falhas no
outros fármacos prolongada
campo visual
Lamotrigina + — ?+ Inibe Todos os tipos Tontura, sedação, Meia-vida
liberação de erupções cutâneas plasmática de 24 a glutamato 36 horas
Poucos efeitos
Meia-vida
Gabapentina, adversos,
— — + — Crises parciais plasmática de 6 a 9
pregabalina principalmente
horas
sedação
Usado
geralmente para Poucos efeitos Meia-vida casos graves adversos agudos, plasmática de
Bloqueio do
(síndrome de mas pode causar aproximadamente
Felbamato + + ?+ receptor
Lennox-Gastaut) anemia aplásica e 20 horas Eliminado
NMDA?
em virtude do lesão hepática (rara, em forma risco de reação mas grave) inalterada adversa
Meia-vida
plasmática de
Inibe Sedação Tontura
aproximadamente
Tiagabina — — — captação de Crises parciais Sensação de cabeça
7 horas
GABA vazia
Metabolismo
hepático
Meia-vida
Crises parciais e Sedação Menos
plasmática de
Bloqueador generalizadas interações
aproximadamente
Topiramato + ?+ ?+ do receptor tônico-clônicas farmacocinéticas
20 horas Eliminado
AMPA Síndrome que a fenitoína
em forma
Lennox-Gastaut Malformação fetal
inalterada
Meia-vida
plasmática de
Liga-se à Crises parciais e
a aproximadamente
Levetiracetam — — — proteína tônico-clônicas Sedação (discreta)
7 horas Eliminado
SV2A generalizadas
em forma
inalterada
Zonisamida + ?+ + — Crises parciais Sedação (discreta) Meia-vida
Supressão do plasmática de apetite e perda de aproximadamente
peso 70 horas
Inibe Meia-vida
Cefaleia, tontura,
Ru namida + — — recaptura de Crises parciais plasmática 6 a 10
fadiga
GABA?+ horas
Náuseas e vômitos,
vertigens,
distúrbios visuais, Meia-vida
Lacosamida + — — — Crises parciais coordenação plasmática de 13
comprometida, horas mudanças do
humor
Vertigens, ganho de
peso, sedação,
Antagonista coordenação Meia-vida
Perampanel — — — AMPA não Crises parciais comprometida, plasmática de 70 a
competitivo alterações do 100 horas
humor e do
comportamento
aO brivaracetam é um análogo estrutural.
SV2A, proteína da vesícula sináptica 2A (do inglês, synaptic vesicle protein 2A).
■ Inibição dos canais de cálcio
Todos os fármacos que são usados para tratar crises de ausência (p. ex., etossuximida e valproato) compartilham a capacidade de bloquear os canais de cálcio ativados por baixa voltagem do tipo T. A atividade do canal do tipo T
é importante para a determinação da despolarização rítmica dos neurônios do tálamo associados às crises de ausência (Khosravani et al., 2004).
A gabapentina, embora desenhada como um simples análogo de GABA, que seria suficientemente lipossolúvel para penetrar a barreira hematencefálica, deve seu efeito antiepiléptico principalmente à ação sobre os canais de cálcio do tipo P/Q. Ao ligar-se a uma subunidade em particular do canal (α2δ1), a gabapentina e a pregalabina (um análogo relacionado)
reduzem o tráfego para a membrana plasmática dos canais de cálcio que contêm esse subunidade, diminuindo, assim, a entrada de cálcio nos terminais
nervosos e reduzindo a liberação de diferentes neurotransmissores e moduladores.
■ Outros mecanismos
Muitos dos novos fármacos antiepilépticos foram desenvolvidos
empiricamente com base na atividade em modelos animais. Seu mecanismo de ação em nível celular ainda não é totalmente compreendido.
Acredita-se que o levetiracetam interfira na liberação do neurotransmissor, por meio da ligação à proteína da vesícula sináptica 2A (SV2A; do inglês,
synaptic vesicle protein 2A) envolvida em acoplamento e fusão da vesícula sináptica. O brivaracetam, um agente antiepiléptico relacionado, também se
liga à SV2A com uma afinidade 10 vezes superior.
Enquanto um fármaco pode parecer trabalhar por meio de um dos
principais mecanismos descritos, a avaliação detalhada geralmente revela outras ações que também podem ser terapeuticamente relevantes. Por exemplo,
a fenitoína tem sido estudada com grandes detalhes. Não somente causa bloqueio dependente do uso nos canais de sódio (p. 583), mas também afeta
outros aspectos da função de membrana, incluindo os canais de cálcio e a potencialização pós-tetânica, bem como a fosforilação das proteínas intracelulares por quinases ativadas pela calmodulina, o que também poderia
interferir na excitabilidade da membrana e na função sináptica.
O antagonismo em receptores de aminoácidos excitatórios ionotrópicos tem sido um foco principal na pesquisa de novos fármacos antiepilépticos. Apesar de demonstrarem eficácia nos modelos animais, em geral não se demonstraram úteis na clínica, porque a margem entre o efeito anticonvulsivo desejado e os efeitos adversos inaceitáveis, como a perda da coordenação motora, era muito estreita. No entanto, o perampanel, um antagonista não