Rang e Dale: Farmacologia
Antibióticos citotóxicos
polimerase (Figura 57.7). Os principais efeitos adversos envolvem a medula
óssea e o trato GI.
A gencitabina, um análogo da citarabina, apresenta poucas ações
adversas: a principal é uma síndrome semelhante à influenza (gripe) e
mielotoxicidade branda. Costuma ser administrada em combinação com
outros fármacos, como a cisplatina. A azacitidina e a decitabina inibem a
DNA metilase.
■ Análogos da purina
Os principais análogos da purina anticâncer incluem cladribina,
clofarabina, fludarabina, pentostatina, nelarabina, mercaptopurina e
tioguanina.
A fludarabina é metabolizada para trisfosfato e inibe a síntese de DNA
por ações semelhantes às da citarabina. É mielossupressora. A pentostatina
apresenta um mecanismo de ação diferente. Inibe a adenosina desaminase, a
enzima que transforma adenosina em inosina. Tal ação interfere em vias
críticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos significativos na
proliferação celular. A cladribina, a mercaptopurina e a tioguanina são
usadas principalmente no tratamento da leucemia.
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
Trata-se de um grupo de fármacos amplamente empregados e que produz
seus efeitos basicamente pela ação direta no DNA. Como regra, não devem
ser administrados em conjunto com a radioterapia, visto que a carga
acumulada de toxicidade é muito elevada.
■ Doxorrubicina e antraciclinas Doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e epirrubicina são
antibióticos antraciclínicos amplamente utilizados; a mitoxantrona
(mitozantrona), por sua vez, é um derivado.
A doxorrubicina apresenta diversas ações citotóxicas. Liga-se ao DNA e
inibe tanto a síntese de DNA quanto a de RNA, mas sua principal ação
citotóxica parece ser mediada por efeito na topoisomerase II (uma DNA
girase; ver Capítulo 51), cuja atividade é bastante intensa nas células em
proliferação. Durante a replicação da hélice do DNA, é preciso haver
rotação reversível em torno da forquilha de replicação para evitar que a
molécula-filha de DNA fique inextricavelmente emaranhada durante a
segregação mitótica. O “giro” em torno do eixo é produzido pela
topoisomerase II, que corta ambos os filamentos do DNA e,
subsequentemente, volta a fechar as rupturas. A doxorrubicina intercala-se
no DNA, e seu efeito consiste, essencialmente, em estabilizar o complexo
DNA-topoisomerase II, depois de os filamentos terem sido cortados,
interrompendo, assim, o processo nesse ponto.
Figura 57.7 O mecanismo de ação da citarabina (citosina arabinosídeo). Para
detalhes da ação da DNA polimerase, ver a Figura 51.5. A citarabina é um análogo da citosina.
Fármacos anticâncer | Antimetabólitos
Os antimetabólitos bloqueiam ou subvertem as vias da síntese do DNA.
• Antagonistas do folato. O metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase, evitando a
geração de tetra-hidrofolato, que interfere na síntese de timidilato
Análogos de pirimidina. A uoruracila é convertida em um nucleotídio “falso” e inibe a
•
síntese de timidilato. Em sua forma trisfosfato, a citarabina inibe a DNA polimerase. São
agentes mielossupressores potentes
• Análogos da purina. A mercaptopurina é convertida em nucleotídio falso. Em sua forma
trifosfato, a udarabina inibe a DNA polimerase e é mielossupressora. A pentostatina
inibe a adenosina desaminase – uma via crítica no metabolismo da purina.
A doxorrubicina é administrada por infusão intravenosa. O
extravasamento no local da injeção pode provocar necrose local. Além dos
efeitos adversos gerais, o fármaco pode causar dano cardíaco cumulativo
relacionado com a dose, levando a arritmias e insuficiência cardíaca. Tal
ação pode resultar da geração de radicais livres. Também ocorre
frequentemente perda pilosa acentuada.
■ Dactinomicina
A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA, entre pares
adjacentes de guanina-citosina, interferindo no movimento da RNA-
polimerase ao longo do gene e, assim, evitando a transcrição. Há também
evidências de que esse agente tenha ação semelhante à das antraciclinas na
topoisomerase II. O fármaco produz a maioria dos efeitos adversos
anteriormente descritos, exceto cardiotoxicidade. É usada principalmente no
tratamento de cânceres pediátricos.
■ Bleomicinas
As bleomicinas são um grupo de antibióticos glicopeptídios quelantes de
metal que degradam o DNA pré-formado, causando fragmentação da cadeia
e liberação de bases livres. Considera-se que tal ação envolva quelação de
ferro ferroso e interação com oxigênio, o que resulta na oxidação do ferro e
na geração de radicais superóxido e/ou hidroxila. A bleomicina é mais
efetiva na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas também é ativa nas
células em não divisão (i. e., células na fase G0; ver Capítulo 6, Figura 6.4). Costuma ser usada para tratar câncer de células germinativas. Ao contrário
da maioria dos fármacos anticâncer, a bleomicina causa pouca
mielossupressão; seu efeito tóxico mais grave é a fibrose pulmonar, que
ocorre em 10% dos pacientes tratados, sendo relatada como evento fatal em
1% dos casos. Podem ocorrer também reações alérgicas. Cerca da metade
dos pacientes manifesta reações mucocutâneas (quase sempre, as palmas
das mãos são atingidas), e muitos desenvolvem hiperpirexia.
■ Mitomicina
Após a ativação enzimática, a mitomicina age como agente alquilante
bifuncional, ligando-se preferencialmente em O6 do núcleo da guanina. Faz
ligações cruzadas no DNA e também pode degradar o DNA por meio da
geração de radicais livres. Causa mielossupressão tardia acentuada e
também pode causar dano renal e fibrose do tecido pulmonar.