Rang e Dale: Farmacologia
Asma brônquica
abordadas em outras partes neste livro, incluindo infecções (ver Capítulos
52 a 56), malignidades (ver Capítulo 57) e doenças ocupacionais e
reumatológicas; os fármacos (p. ex., amiodarona, metotrexato) podem
lesionar o tecido pulmonar e causar fibrose pulmonar. A insuficiência
cardíaca leva ao edema pulmonar (ver Capítulo 23). Doença
tromboembólica (ver Capítulo 25) e hipertensão pulmonar (ver Capítulo 23)
afetam a circulação pulmonar. Neste capítulo, concentramo-nos em duas
doenças importantes das vias respiratórias: asma e DPOC.
ASMA BRÔNQUICA
A asma afeta cerca de 8% da população; é a doença crônica mais comum
em crianças de países desenvolvidos, sendo também comum em adultos.
Trata-se de uma doença inflamatória na qual há obstrução recorrente e
reversível das vias respiratórias em resposta a estímulos irritantes que são
fracos demais para afetar os não asmáticos. A obstrução geralmente causa
sibilos e merece tratamento medicamentoso,2 embora a história natural da
asma inclua remissões espontâneas. A reversibilidade da resposta das vias
respiratórias na asma contrasta com a DPOC, em que a obstrução não é
reversível ou, na melhor das hipóteses, é incompletamente reversível por
broncodilatadores.
Características da asma
Os pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de sibilos, falta de
ar – com dificuldade especialmente na expiração – e, algumas vezes, tosse.
Como explicado anteriormente, as crises agudas são reversíveis, mas o
distúrbio patológico subjacente pode progredir em pacientes mais idosos,
até um estado crônico que se assemelha superficialmente à DPOC.
A asma grave aguda (também conhecida como estado de mal asmático)
não é facilmente revertida e causa hipoxemia. É necessária a hospitalização,
pois a condição, que pode ser fatal, exige tratamento pronto e enérgico.
A asma se caracteriza por:
• Inflamação das vias respiratórias
• Hiper-reatividade brônquica
• Obstrução reversível das vias respiratórias.
O termo hiper-reatividade brônquica (ou hiper-responsividade) refere-se à
sensibilidade anormal a uma ampla variedade de estímulos, como os
irritantes químicos, o ar frio e fármacos estimulantes, todos os quais podem
resultar em broncoconstrição. Na asma alérgica, essas características podem
ser iniciadas pela sensibilização a alergênio(s), mas, uma vez estabelecidas,
as crises de asma podem ser desencadeadas por vários estímulos, como
infecção viral, exercício (no qual o estímulo pode ser o ar frio e/ou
ressecamento das vias respiratórias) e poluentes atmosféricos, como o
dióxido de enxofre. A dessensibilização imunológica aos alergênios, como
o pólen ou ácaros da poeira, é popular em alguns países, mas não é superior
ao tratamento convencional com fármacos inalatórios.
Patogênese da asma
A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambientais, e a própria
crise asmática consiste, em muitos indivíduos, em duas fases principais:
uma imediata e uma tardia (Figura 29.1).
Numerosas células e mediadores têm participação, e os detalhes
completos dos eventos complexos envolvidos ainda são controversos
(Walter e Holtzman, 2005). O relato simplificado a seguir pode fornecer uma base para compreensão do uso racional de fármacos no tratamento da
asma.
Os asmáticos têm linfócitos T ativados, com um perfil T-helper (Th2)
de produção de citocinas (ver Capítulo 19 e Tabela 19.2) em sua mucosa
brônquica. Não se compreende completamente como essas células são
ativadas, mas os alergênios (Figura 29.2) são um dos mecanismos. As
citocinas Th2 liberadas fazem o seguinte:
• Atraem outros granulócitos inflamatórios, especialmente os eosinófilos,
para a superfície da mucosa. A interleucina (IL)-5 e o fator estimulante
de colônias de granulócitos-macrófagos induzem os eosinófilos a
produzir cisteinil-leucotrienos (ver Capítulo 18) e a liberar proteínas dos
grânulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de hiper-
responsividade brônquica
• Promovem síntese de imunoglobulina (Ig)E e responsividade em alguns
asmáticos (a IL-4 e a IL-13 “ligam” os linfócitos B para síntese de IgE e
causam expressão de receptores de IgE em mastócitos e eosinófilos;
também aumentam a adesão de eosinófilos ao endotélio).
Alguns asmáticos, além desses mecanismos, também são atópicos – ou seja,
produzem uma IgE específica para alergênios que se liga a mastócitos nas
vias respiratórias. O alergênio inalado estabelece ligações cruzadas de
moléculas de IgE nos mastócitos, desencadeando sua desgranulação com
liberação de histamina e leucotrieno B4, ambos broncoconstritores poderosos aos quais os asmáticos são especialmente sensíveis em razão de
sua hiper-responsividade das vias respiratórias. Este fato proporciona um
mecanismo para a exacerbação aguda da asma em indivíduos atópicos
expostos a alergênios. A eficácia do omalizumabe (um anticorpo anti-IgE;
ver p. 378) serve para enfatizar a importância da IgE na patogênese da asma como em outras doenças alérgicas. Gases nocivos (p. ex., dióxido de
enxofre, ozônio) e desidratação das vias respiratórias também podem causar
desgranulação de mastócitos.
Figura 29.1 Duas fases da asma demonstradas pelas alterações do volume
expiratório forçado em 1 s (VEF ) após inalação de pólen de grama em indivíduo 1
alérgico. (De Cockcroft, D.W., 1983. Lancet ii, 253.)
Os clínicos costumam falar em asma atópica ou “extrínseca” e asma não
atópica ou “intrínseca”; neste texto, damos preferência aos termos alérgica e
não alérgica.
■ Fase imediata da crise asmática
Na asma alérgica, a fase imediata (i. e., a resposta inicial à provocação pelo
alergênio) ocorre abruptamente e é causada, principalmente, por espasmo
da musculatura lisa brônquica. A interação do alergênio com a IgE fixada
em mastócitos causa liberação de histamina, leucotrieno B 4 e prostaglandina
(PG) D2 (ver Capítulo 18).
Outros mediadores liberados incluem IL-4, IL-5, IL-13, proteína
inflamatória 1α dos macrófagos e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
Várias quimiotaxinas e quimiocinas (ver Capítulo 19) atraem leucócitos
– particularmente eosinófilos e células mononucleares –, preparando o
terreno para a fase tardia (Figura 29.3).
■ Fase tardia
A fase tardia ou resposta tardia (ver Figuras 29.1 e 29.3) pode ser noturna.
Em essência, trata-se de uma reação inflamatória progressiva cujo início
ocorreu durante a primeira fase, sendo de particular importância o influxo
de linfócitos Th2. As células inflamatórias incluem eosinófilos ativados.
Estes liberam cisteinil-leucotrienos; IL-3, IL-5 e IL-8; e as proteínas
tóxicas, proteína catiônica de eosinófilos, proteína básica maior e
neurotoxina derivada de eosinófilos. Estas desempenham parte importante
nos eventos da fase tardia, sendo que as proteínas tóxicas causam lesão e
perda de epitélio. Outros supostos mediadores do processo inflamatório na
fase tardia são a adenosina (atuando no receptor A1; ver Capítulo 17), NO
induzido (ver Capítulo 21) e neuropeptídios (ver Capítulo 19).
Figura 29.2 Papel desempenhado pelos linfócitos T na asma alérgica. Em indivíduos geneticamente suscetíveis, o alergênio (círculo verde) interage com as células dendríticas e linfócitos T CD4+, levando ao desenvolvimento de linfócitos Th0, que dão origem a um clone de linfócitos Th2. Estes, então, (1) geram um ambiente de citocinas que desvia linfócitos B/plasmócitos para a produção e liberação de imunoglobulina (Ig)E; (2) geram citocinas, como a interleucina (IL)-5, que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos; e (3) citocinas (p. ex., IL-4 e IL-13) que induzem expressão de receptores de IgE. Os glicocorticoides inibem a ação das citocinas especificadas. APC (antigen-presenting dendritic cell), célula dentrítica apresentadora de antígeno; B, linfócito B; P, plasmócito; Th, linfócito T-helper.
Asma
• De ne-se asma como obstrução recorrente e reversível das vias respiratórias, com crises de
sibilos, falta de ar e, muitas vezes, tosse noturna. As crises graves causam hipoxemia e
colocam a vida em risco
• As características essenciais incluem:
– In amação das vias respiratórias, que causa
– Hiper-responsividade brônquica, que, por sua vez, resulta em
– Obstrução recorrente reversível das vias respiratórias
• A patogênese envolve exposição de indivíduos geneticamente dispostos aos alergênios; a
ativação de linfócitos Th2 e a geração de citocinas promovem:
– Diferenciação e ativação de eosinó los
– Produção e liberação de IgE
– Expressão de receptores para IgE em mastócitos e eosinó los
• Mediadores importantes incluem leucotrieno B 4 e cisteinil-leucotrienos (C4 e D4);
interleucinas IL-4, IL-5, IL-13; e proteínas dos eosinó los que causam lesões teciduais
• Os fármacos antiasmáticos compreendem:
– Broncodilatadores
– Agentes anti-in amatórios
• O tratamento é monitorado medindo-se o VEF1 ou o PFE e, em doença grave aguda, a
saturação de oxigênio e gasometria arterial.
Figura 29.3 Fases imediata e tardia da asma, com ações dos principais fármacos.
CysLT, cisteinil-leucotrienos (leucotrienos C e D ); ECP (eosinophil cationic protein), 4 4 proteína catiônica de eosinófilos; EMBP (eosinophil major basic protein), proteína básica maior de eosinófilos; H, histamina; iNO, óxido nítrico induzido. (Para mais detalhes das
citocinas derivadas de Th2 e quimiocinas, ver Capítulo 17 e Capítulo 6, Figura 6.4.)
Figura 29.4 Diagrama esquemático de um corte transversal de um bronquíolo,
mostrando as alterações que ocorrem na asma grave crônica. Os elementos individuais retratados não estão, é claro, desenhados em escala.
Fatores de crescimento liberados de células inflamatórias atuam sobre
as células musculares lisas, causando hipertrofia e hiperplasia, e a
musculatura lisa pode, ela mesma, liberar mediadores pró-inflamatórios e
fatores de crescimento (ver Capítulos 6 e 19). A Figura 29.4 mostra
esquematicamente as alterações que têm lugar nos bronquíolos. Perda de
células epiteliais significa que receptores de irritantes e fibras C ficam mais
acessíveis a estímulos de irritantes – um importante mecanismo da hiper-
reatividade brônquica.
■ Asma “sensível ao ácido acetilsalicílico”
▼ Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE), especialmente o ácido
acetilsalicílico, podem precipitar asma em indivíduos sensíveis. Tal
asma sensível ao ácido acetilsalicílico (ver Capítulo 27) é relativamente