Rang e Dale: Farmacologia
Doença pulmonar obstrutiva crônica
antagonista peptídico do receptor β 2 da bradicinina (ver Capítulo 9), é eficaz para crises agudas de angioedema hereditário. Administrado SC, mas pode
causar náuseas, dor abdominal e obstrução nasal.
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
A DPOC é um grande problema de saúde pública – projeções recentes
sugerem que seja a terceira causa de morte dentro de 3 anos (Adeloye et al.,
2015). O tabagismo é a causa principal e está aumentando no mundo em
desenvolvimento. A poluição do ar, também etiologicamente importante,
também está aumentando e há uma necessidade imensa não satisfeita de
fármacos eficazes. Um ressurgimento do interesse em novas abordagens
terapêuticas ainda deve trazer resultados, mas há vários caminhos
promissores, em particular na definição de subgrupos dessa doença bastante
heterogênea que respondem a medidas terapêuticas específicas (McDonald,
2017).
Quadro clínico. O quadro clínico se inicia com crises de tosse matinal
durante o inverno e evolui para tosse crônica com exacerbações
intermitentes, muitas vezes iniciadas por uma infecção das vias respiratórias
superiores, quando o escarro se torna purulento. Há dispneia progressiva.
Alguns pacientes têm um componente reversível de obstrução do fluxo de
ar identificável por melhora do VEF1 após uma dose de broncodilatador.
Hipertensão pulmonar (ver Capítulo 23) é uma complicação tardia,
causando sintomas de insuficiência cardíaca (cor pulmonale). As
exacerbações podem ser complicadas por insuficiência respiratória (i. e.,
redução da PAO2), exigindo internação e cuidados intensivos. Traqueostomia e ventilação artificial, ainda que prolonguem a sobrevida, podem servir
apenas para trazer uma vida infeliz ao paciente.
Patogênese. Há fibrose das pequenas vias respiratórias, resultando em
obstrução e/ou destruição de alvéolos e de fibras de elastina no parênquima
pulmonar. Estas últimas características são marcas do enfisema,5 que se
pensa terem como causa proteases, inclusive a elastase, liberadas durante a
resposta inflamatória. Há inflamação crônica (“bronquite”),
predominantemente nas pequenas vias respiratórias e no parênquima
pulmonar, caracterizando-se por aumento do número de macrófagos,
neutrófilos e linfócitos T. Os mediadores inflamatórios não têm sido
definidos tão claramente quanto na asma. Os mediadores lipídicos,
peptídios inflamatórios, espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio,
quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento estão todos implicados
(Barnes, 2004).
Princípios do tratamento. Abandonar o tabagismo (ver Capítulo 49)
torna mais lenta a progressão da DPOC. Os pacientes devem ser
imunizados contra influenza e Pneumococcus, porque infecções superpostas
por esses organismos são potencialmente letais. Os glicocorticoides são
menos eficazes que na asma. Esse contraste com asma é intrigante porque,
em ambas as doenças, são ativados múltiplos genes inflamatórios e se pode
esperar que sejam desativados pelos glicocorticoides. A ativação dos genes
inflamatórios resulta da acetilação de histonas nucleares, a qual abre a
estrutura da cromatina, permitindo que prossigam a transcrição genética e a
síntese de proteínas inflamatórias. A HDAC desacetila histonas e suprime a
produção de citocinas pró-inflamatórias. Os corticosteroides recrutam
HDAC para genes ativados, desativando a transcrição de genes
inflamatórios (Barnes et al., 2004). Há uma ligação entre intensidade da
DPOC (mas não da asma) e redução da atividade de HDAC no tecido
pulmonar (Ito et al., 2005); além disso, a atividade de HDAC é inibida pelo
estresse oxidativo relacionado ao tabagismo, o que pode explicar a relativa falta de eficácia dos glicocorticoides nos pacientes com DPOC em
comparação com aqueles com asma. Os esteroides inalatórios não
influenciam o declínio progressivo da função pulmonar nos pacientes com
DPOC, mas melhoram a qualidade de vida, provavelmente como resultado
de uma modesta redução nos internamentos hospitalares. Tal é
contrabalanceado pelo aumento do risco de pneumonia associado ao uso de
corticosteroides inalatórios em pacientes com DPOC.
Os broncodilatadores de ação prolongada proporcionam benefício
modesto, mas não alteram a inflamação subjacente. Nenhum tratamento
atualmente permitido reduz a progressão da DPOC ou suprime a inflamação
em pequenas vias respiratórias e no parênquima pulmonar. Vários novos
tratamentos que visam ao processo inflamatório estão em desenvolvimento
clínico (Barnes, 2013). Alguns, como os antagonistas das quimiocinas, são
direcionados contra o influxo de células inflamatórias para as vias
respiratórias e parênquima pulmonar, enquanto outros visam às citocinas
inflamatórias, como o TNF-α. O inibidor da PDE IV roflumilaste está
licenciado como adjunto dos broncodilatadores para pacientes com DPOC
grave e exacerbações frequentes. Outros fármacos que inibem a sinalização
celular (ver Capítulos 3 e 6) incluem os inibidores da proteinoquinase
ativada por mitógenos p38, fator nuclear κβ e fosfoinositida-3 quinase-γ.
Abordagens mais específicas são administração de antioxidantes, inibidores
de NO sintase induzível e antagonistas do leucotrieno β4. Outros tratamentos têm o potencial de combater a hipersecreção de muco, e há uma
busca por serino-proteases e inibidores da metaloprotease da matriz para
impedir a destruição pulmonar e o desenvolvimento de enfisema.
Aspectos específicos do tratamento. Os broncodilatadores inalatórios
com ação curta e longa podem ser paliativos úteis em pacientes com
componente reversível. Os principais fármacos com ação curta são o ipratrópio e o salbutamol; fármacos de ação prolongada incluem
antagonistas muscarínicos (p. ex., o tiotrópio) que são muitas vezes
administrados em conjunto com agonistas β2 (como salmeterol ou
formoterol) (ver Capítulos 14 e 15; Cohen et al., 2016). A teofilina (ver
Capítulo 17) pode ser administrada por via oral, mas não se tem certeza do
seu benefício. Seu efeito estimulante respiratório pode ser útil para
pacientes que tendem a reter CO 2. Outros estimulantes respiratórios (p. ex., doxapram) são eventualmente usados por um curto período na
insuficiência respiratória aguda (p. ex., no pós-operatório), mas têm sido
amplamente substituídos por ventilação não invasiva, bem como por
suporte ventilatório mecânico (ventilação com pressão positiva
intermitente).
A oxigenoterapia a longo prazo administrada em domicílio prolonga a
vida em pacientes com doença grave e hipoxemia (pelo menos se não
fumarem – um incêndio por oxigênio não é um modo agradável de morrer).
Exacerbações agudas. As exacerbações agudas de DPOC são tratadas
com O2 inalado em uma concentração (inicialmente, pelo menos) de 24 a
28% de O2, ou seja, apenas pouco acima da concentração atmosférica de O2 (aproximadamente 20%). A necessidade de cautela é pelo risco de
precipitar a retenção de CO2 em consequência do bloqueio do impulso hipóxico para a respiração. Monitoram-se os gases arteriais e a saturação de
oxigênio tecidual, e o O2 inspirado é em seguida devidamente ajustado. Antibióticos como as aminopenicilinas, os macrolídios ou as tetraciclinas
são recomendados se houver evidência de infecção. Os broncodilatadores
inalatórios podem proporcionar certa melhora sintomática.
Embora de modesta eficácia, é rotineira a administração de um
glicocorticoide sistemicamente ativo (hidrocortisona intravenosa ou
prednisolona oral).