Rang e Dale: Farmacologia
Propriedades farmacológicas
• Tiques motores e soluços intratáveis (clorpromazina e haloperidol) • Comportamento sexual antissocial (bemperidol) • Movimentos involuntários causados pela doença de Huntington (principalmente
haloperidol; ver Capítulo 41).
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Receptores de dopamina
A classificação dos receptores de dopamina no sistema nervoso central é discutida no
Capítulo 40 (ver Tabela 40.1). Há cinco subtipos agrupados em duas classes funcionais: o tipo D 1, compreendendo D1 e D5, e o tipo D2, compreendendo D2, D3 e D4. Os fármacos antipsicóticos devem os seus efeitos terapêuticos principalmente ao bloqueio dos
receptores D 6 2 . Como indicado anteriormente, os efeitos antipsicóticos necessitam de um bloqueio de cerca de 80% dos receptores D2. Os compostos da primeira geração mostram alguma preferência sobre os receptores D2 relativamente aos D1, enquanto alguns dos agentes mais recentes (p. ex., sulpirida, amissulprida) são altamente seletivos pelos receptores D2. Antagonistas D2 que se dissociam rapidamente do receptor (p. ex., quetiapina) e agonistas parciais D2 (p. ex., aripiprazol) foram introduzidos em uma tentativa de reduzir os efeitos adversos extrapiramidais motores (p. 599). A cariprazina, um novo fármaco antipsicótico, é um agonista parcial D2 e D3 com maior afinidade pelos receptores D3 do que pelos D2.
Acredita-se que seja o antagonismo dos receptores D2 na via mesolímbica que alivia os
sintomas positivos da esquizofrenia. Infelizmente, os fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados não distinguem entre os receptores D2 em regiões cerebrais distintas, e receptores D2 em outras vias cerebrais também serão bloqueados. Desse modo, os fármacos antipsicóticos produzem efeitos motores adversos (bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada), aumentam a produção de prolactina (bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular), reduzem o prazer (bloqueio dos receptores D2 no componente de recompensa na via mesolímbica) e talvez até piorem os sintomas negativos da esquizofrenia (bloqueio dos receptores D 2 no córtex pré-frontal, embora estes estejam apenas expressos em uma densidade pequena – os receptores D1 estando em maior abundância). Enquanto todos os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 e devem, portanto, em teoria, induzir todos esses efeitos adversos, alguns têm atividade farmacológica adicional (p. ex., antagonismo do receptor mACh e antagonismo do receptor 5-HT2A) que, em graus variados, melhoram os efeitos adversos. O antagonismo 5-HT2A também pode ajudar a aliviar os sintomas negativos e o comprometimento cognitivo da esquizofrenia.
Classicamente, pensava-se que os fármacos antipsicóticos teriam um início retardado
das suas ações terapêuticas apesar de sua ação bloqueadora dos receptores de dopamina ser imediata. Essa perspectiva tem, contudo, sido questionada (Kapur et al., 2005; Leucht et al., 2005). Em estudos animais, a administração de fármacos antipsicóticos produz modificações compensatórias no cérebro, como, por exemplo, redução na atividade de neurônios dopaminérgicos e proliferação de receptores de dopamina, detectáveis como um aumento na ligação do haloperidol, com supersensibilidade farmacológica à dopamina,
reminiscente do fenômeno de supersensibilidade de desnervação (ver Capítulo 13). Os mecanismos desses efeitos retardados são pouco compreendidos. Provavelmente contribuem para o desenvolvimento das indesejáveis discinesias tardias. O efeito sedativo dos fármacos antipsicóticos é imediato, permitindo a sua utilização nas emergências comportamentais agudas.
Receptores de 5-hidroxitriptamina
A ideia de que uma disfunção de 5-HT poderia estar envolvida na esquizofrenia tem variado muitas vezes quanto à sua aceitação. Foi originalmente baseada no fato de que o
LSD, um agonista parcial dos receptores 5-HT2A (ver Capítulos 16 e 49), produz alucinações. O discernimento convencional foi que a 5-HT não está diretamente envolvida na patogênese da esquizofrenia. Apesar disso, a manipulação farmacológica da atividade dos receptores 5-HT, combinada com antagonismo dos receptores D2, tem resultado em
novos fármacos com perfis terapêuticos melhorados (ver Tabela 47.1).7 Há uma infinidade
de receptores 5-HT (ver Capítulo 16 e 40), com distintas funções no corpo. São os receptores 5-HT 2A e, em um menor grau, 5-HT1A, os importantes no tratamento da esquizofrenia.
Mecanismos de ação dos fármacos antipsicóticos
• A maioria dos fármacos antipsicóticos é antagonista ou agonista parcial nos receptores D2 de dopamina, mas
também bloqueia uma variedade dos outros receptores
• A potência antipsicótica geralmente corre em paralelo com a atividade nos receptores D2, mas atividades em
outros receptores (p. ex., 5-HT2A e muscarínicos) podem reduzir os efeitos adversos extrapiramidais
• Atividade nos receptores muscarínicos, H1 e α pode determinar o per l dos efeitos adversos
• Estudos de imagem sugerem que o efeito terapêutico necessite de cerca de 80% de ocupação dos receptores
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Os receptores 5-HT2A são receptores acoplados à proteína Gi/Go e a sua ativação produz
inibição neuronal (por meio de diminuição da excitabilidade neuronal no corpo celular e
liberação diminuída de transmissores nas terminações nervosas; ver Capítulo 40). Dessa maneira, na via nigroestriada, os receptores 5-HT2A controlam a liberação de dopamina. Fármacos com propriedades antagonistas de 5-HT2A (p. ex., olanzapina e risperidona) aumentam a liberação de dopamina no estriado pela redução do efeito inibitório de 5-HT. Isso reduzirá os efeitos adversos extrapiramidais (ver adiante). Em contraste, na via mesolímbica, pensa-se que os efeitos combinados de antagonistas D2 e 5.HT2A neutralizariam o aumento da função de dopamina que origina os sintomas positivos da esquizofrenia. Mais ainda, ao aumentar a liberação de dopamina e glutamato no circuito mesocortical, o antagonismo dos receptores 5-HT2A poderá melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia (Stahl, 2008). A primavanserina, um fármaco recentemente introduzido
para o tratamento da psicose associada com a doença de Parkinson (ver Capítulo 41) e que pode ser benéfico como adjuvante de outros fármacos antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia, é um agonista inverso do receptor 5-HT2A e não tem atividade nos receptores dopaminérgicos.
Os receptores 5-HT 1A são autorreceptores somatodendríticos que inibem a liberação de
5-HT (ver Capítulo 40). Os fármacos antipsicóticos que são antagonistas ou agonistas
parciais nos receptores 5-HT1A (p. ex., quetiapina; ver Tabela 47.1) podem causar a diminuição da liberação de 5-HT, aumentando, assim, a liberação de dopamina no estriado e no córtex pré-frontal.