Rang e Dale: Farmacologia
Possíveis avanços futuros na terapia anti-inflamatória
ação; distúrbios GI são razoavelmente comuns; após aplicação tópica, pode
ocorrer dermatite alérgica.
POSSÍVEIS AVANÇOS FUTUROS NA TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA
Sem dúvida, atualmente, a área mais excitante em desenvolvimento está
dentro dos biofármacos (ver Capítulo 5). O sucesso dos anti-TNF e de
outros agentes biológicos tem sido muito gratificante, sendo provável que
continue o desenvolvimento de anticorpos que neutralizem os agentes
inflamatórios ou que bloqueiem os principais receptores de leucócitos ou
moléculas de adesão. O principal problema com esse setor é o seu custo e a
ausência de biodisponibilidade oral. Isso coloca uma barreira grave nos
orçamentos de cuidados de saúde e, muitas vezes, os impede de ser
utilizados como terapia de primeira escolha. Espera-se encontrar maneiras
de reduzir o custo da produção e do desenvolvimento desses importantes
medicamentos.
Claramente, uma alternativa de baixo custo aos anticorpos
neutralizantes anti-TNF será bem-vinda. A enzima conversora de TNF
(TACE; do inglês, TNF converting enzyme; pelo menos duas formas) cliva
o TNF associado à membrana, liberando a forma solúvel ativa e, portanto,
constituindo um alvo atrativo. Uma série de possíveis pequenas moléculas
inibidoras dessa enzima é eficaz em modelos animais, mas não foi bem
transferida para a clínica (para revisão, ver Sharma et al., 2013), embora
ainda exista um otimismo geral sobre essa abordagem (ver, por exemplo,
Ouvry et al., 2017).
A desconcertante constatação de que todos os AINE (e coxibes) têm
efeitos colaterais cardiovasculares suscitou novas questões sobre o arsenal
terapêutico existente.10 O campo foi revisado por Atkinson et al. (2013).
Uma das poucas inovações reais no campo dos AINE foi o projeto e a
síntese de AINE derivados, isto é, AINE convencionais que contêm NO
para doar ou outros grupos “protetores” anexados. A capacidade desses
fármacos em liberar NO após a hidrólise no plasma e no líquido tecidual
reduz o risco de eventos ulcerogênicos, podendo aumentar a atividade anti-
inflamatória. Um desses fármacos (p. ex., o naproxinode, um derivado do
naproxeno liberador de NO) está sendo testado em ensaios clínicos. Em
linhas similares, um novo grupo de AINE que liberam H2S – outro mediador gasoso com propriedades protetoras – está sendo investigado
(Wallace et al., 2015), enquanto Kirby et al. (2016) propuseram que os sais
simples de arginato de AINE podem não ter os efeitos colaterais
cardiovasculares indesejados desses fármacos. A busca por um AINE
“seguro” continua.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
AINE e coxibes
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prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from
randomised trials. Lancet 373, 1849–1860. (Um estudo importante sobre o uso do ácido
acetilsalicílico para a prevenção de doença cardiovascular)
Baron, J.A., Sandler, R.S., Bresalier, R.S., et al., 2006. A randomized trial of rofecoxib for the
chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology 131, 1674–1682. (O aumento do
risco de eventos cardiovasculares observados durante este estudo levou, indiretamente, à
descoberta de que todos os AINE e coxibes aumentam a pressão arterial)
Chang, C.W., Horng, J.T., Hsu, C.C., Chen, J.M., 2016. Mean daily dosage of aspirin and the risk of
incident Alzheimer’s dementia in patients with type 2 diabetes mellitus: a nationwide
retrospective cohort study in Taiwan. J. Diabetes Res. 2016, 9027484.
Conaghan, P.G., 2012. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification,
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atualização dos AINE, coxibes e toxicidade associada)
FitzGerald, G.A., Patrono, C., 2001. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N. Engl. J.
Med. 345, 433–442. (Excelente discussão sobre os inibidores seletivos da COX-2)
Flower, R.J., 2003. The development of COX-2 inhibitors. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 179–191.
(Revisa os trabalhos que levaram ao desenvolvimento dos inibidores da COX-2; vários
diagramas úteis)
Fries, J.F., 1998. Quality-of-life considerations with respect to arthritis and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs. Am. J. Med. 104, 14S–20S, discussion 21S–22S.
Grosser, T., Fries, S., FitzGerald, G.A., 2006. Biological basis for the cardiovascular consequences of
COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J. Clin. Invest. 116, 4–15. (Artigo
influente mostrando que a prostaciclina – avaliada pelos seus metabólitos urinários – é reduzida
pelos inibidores da COX-2. Esse fato foi atribuído a uma diminuição na produção vascular, com
consequências óbvias para a saúde cardiovascular)
Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A., et al., 1996. Variability in risk of gastrointestinal
complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative
meta-analysis. BMJ 312, 1563–1566. (Análise substancial dos efeitos gastrintestinais dos AINE
não seletivos)
Kirkby, N.S., Reed, D.M., Edin, M.L., et al., 2015. Inherited human group IVA cytosolic
phospholipase A2 deficiency abolishes platelet, endothelial, and leucocyte eicosanoid generation.
FASEB J. 29, 4568–4578. (Os autores aproveitaram-se de uma mutação extremamente rara em
um ser humano para demonstrar que a maioria dos metabólitos da prostaciclina encontrados na
urina era proveniente do rim e não da vasculatura. Leia em conjunto com Grosser et al.,
anteriormente)
Kirkby, N.S., Tesfai, A., Ahmetaj-Shala, B., et al., 2016. Ibuprofen arginate retains eNOS substrate
activity and reverses endothelial dysfunction: implications for the COX-2/ADMA axis. FASEB J.
30, 4172–4179.
Luong, C., Miller, A., Barnett, J., et al., 1996. Flexibility of the NSAID binding site in the structure
of human cyclooxygenase-2. Nat. Struct. Biol. 3, 927–933. (Um trabalho de pesquisa importante
que detalha a estrutura cristalina da COX-2 e sua relevância para a ação dos AINE e coxibes.
Leitura essencial se você está realmente interessado no assunto)
Ouellet, M., Percival, M.D., 2001. Mechanism of acetaminophen inhibition of cyclooxygenase
isoforms. Arch. Biochem. Biophys. 387, 273–280. (Propõe uma solução para o mistério do
paracetamol)
Patrignani, P., Patrono, C., 2016. Aspirin and cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 68, 967–976. (Excelente
revisão deste tópico interessante. Recomendada)
Prescott, L.F., 2000. Paracetamol, alcohol and the liver. Br. J. Clin. Pharmacol. 49, 291–301.
Ray, W.A., Varas-Lorenzo, C., Chung, C.P., et al., 2009. Cardiovascular risks of non-steroidal anti-
inflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ.
Cardiovasc. Qual. Outcomes 2, 155–163. (Este artigo, juntamente com um editorial nas páginas
146-147 do mesmo volume, apresenta e comenta as descobertas dos estudos observacionais
sobre o risco cardiovascular de uma gama de coxibes e AINE)
Skjelbred, P., Løkken, P., Skoglund, L.A., 1984. Post-operative administration of acetaminophen to
reduce swelling and other inflammatory events. Curr. Ther. Res. 35, 377–385. (Um estudo que
mostra que o paracetamol pode ter propriedades anti-inflamatórias em algumas circunstâncias)
Waldstein, S.R., Wendell, C.R., Seliger, S.L., Ferrucci, L., Metter, E.J., Zonderman, A.B., 2010.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin, and cognitive function in the Baltimore
longitudinal study of aging. J. Am. Geriatr. Soc. 58, 38–43.
Vane, J.R., 1971. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like
drugs. Nat. New Biol. 231, 232–239. (O artigo definitivo, original, que propôs a inibição da
ciclo-oxigenase como mecanismo de ação dos fármacos semelhantes ao ácido acetilsalicílico)
Vane, J.R., Botting, R.M. (Eds.), 2001. Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. William
Harvey Press, London, p. 584. (Livro marcante, com múltiplos autores, que cobre todos os
aspectos dos mecanismos de ação, ações, efeitos adversos e papel clínico dos inibidores da COX-
2 em vários tecidos; excelente abrangência, porém agora um pouco desatualizado)
Wallace, J.L., 2000. How do NSAIDs cause ulcer disease? Baillière’s Best Pract. Res. Clin.
Gastroenterol. 14, 147–159. (Propõe uma ideia interessante em relação ao papel das duas
isoformas de COX na homeostasia gástrica)
Warner, T.D., Mitchell, J.A., 2004. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from
the clinic. FASEB J. 18, 790–804. (Excelente revisão sobre os inibidores de COX-1/2 e os
méritos relativos dos coxibes e o papel fisiológico da COX-2)
Warner, T.D., Mitchell, J.A., 2008. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks
associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 371, 270–273. (Artigo reflexivo
sobre o risco cardiovascular dos AINE)
Fármacos antirreumáticos
Alldred, A., Emery, P., 2001. Leflunomide: a novel DMARD for the treatment of rheumatoid
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Bondeson, J., 1997. The mechanisms of action of disease-modifying antirheumatic drugs: a review
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cytokines. Gen. Pharmacol. 29, 127–150. (Revisão detalhada, discutindo os possíveis
mecanismos de ação desses fármacos)
Borel, J.F., Baumann, G., Chapman, I., et al., 1996. In vivo pharmacological effects of ciclosporin
and some analogues. Adv. Pharmacol. 35, 115–246. (Borel teve papel fundamental no
desenvolvimento da ciclosporina)
Chan, E.S., Cronstein, B.N., 2010. Methotrexate – how does it really work? Nat. Rev. Rheumatol. 6,
175–178. (Uma investigação profunda das ações do ARMD provavelmente mais amplamente
empregue. Bons diagramas)
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Cutolo, M., 2002. Effects of DMARDs on IL-1Ra levels in rheumatoid arthritis: is there any
evidence? Clin. Exp. Rheumatol. 20 (5 Suppl. 27), S26–S31. (Revisa as ações dos ARMD sobre a
geração e a liberação do antagonista endógeno de IL-1. Uma visão interessante sobre o
mecanismo de ação desses fármacos)
Davis, J.M., 3rd, Matteson, E.L., 2012. My treatment approach to rheumatoid arthritis. Mayo Clin.
Proc. 87, 659–673. (Escrito do ponto de vista de um médico, esta revisão explica as últimas
orientações sobre a classificação de patótipos da artrite reumatoide, ajustando os diferentes
tipos de tratamento para atender o paciente)
Lodowska, J., Gruchlik, A., Wolny, D., Wawszczyk, J., Dzierzewicz, Z., Weglarz, L., 2015. The
Effect of sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid on the secretion of interleukin 8 by human colon
myofibroblasts. Acta Pol. Pharm. 72, 917–921.
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clínica, apesar da introdução dos novos biofármacos)
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multicentre trial. Lancet 353, 259–260. (Fornece detalhes dos resultados de um ensaio clínico
que mostra a eficácia da leflunomida)
Agentes anticitocinas e outros biofármacos
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ações neutralizantes desses fármacos sobre o TNF associado à membrana em contraposição à
neutralização do TNF solúvel)
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autoexplicativo)
Carterton, N.L., 2000. Cytokines in rheumatoid arthritis: trials and tribulations. Mol. Med. Today 6,
315–323. (Boa revisão sobre os agentes moduladores da ação de TNF-α e IL-1; diagrama
simples e claro sobre a ação celular dessas citocinas, e resumos dos ensaios clínicos dos agentes
em forma tabular)
Choy, E.H.S., Panayi, G.S., 2001. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.
N. Engl. J. Med. 344, 907–916. (Descrição clara da patogênese da artrite reumatoide, com
ênfase nas células e mediadores envolvidos no dano das articulações; excelentes diagramas
sobre a interação das células inflamatórias e do mecanismo de ação dos agentes anticitocinas)
Feldmann, M., 2002. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol.
2, 364–371. (Excelente revisão sobre o papel das citocinas na artrite reumatoide e os efeitos da
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Fiorino, G., Allez, M., Malesci, A., Danese, E., 2009. Review article: anti TNF-alpha induced
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(Trata desse raro e inesperado efeito adverso da terapia anti-TNF)
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Maini, R.N., 2005. The 2005 International Symposium on Advances in Targeted Therapies: what
have we learned in the 2000s and where are we going? Ann. Rheum. Dis. 64 (Suppl. 4), 106–108.
(Revisão atualizada sobre o papel das citocinas na patogênese da artrite reumatoide e os
resultados de ensaios clínicos com terapia anti-TNF e anti-IL-1, escrita por um dos pioneiros
desse tipo de terapia)
O’Dell, J.R., 1999. Anticytokine therapy – a new era in the treatment of rheumatoid arthritis. N.
Engl. J. Med. 340, 310–312. (Editorial com uma excelente cobertura sobre o papel do TNF-α na
artrite reumatoide; resume as diferenças entre o infliximabe e o etanercepte)
Anti-histamínicos
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humans. Clin. Allergy Immunol. 17, 101–139. (Um trabalho interessante que revisa vários
mecanismos alternativos por meio dos quais os anti-histamínicos podem regular a inflamação)
Leurs, R., Blandina, P., Tedford, C., Timmerm, N.H., 1998. Therapeutic potential of histamine H3
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antagonistas dos receptores H disponíveis e seus efeitos sobre vários modelos farmacológicos, e 3
discute as possíveis aplicações terapêuticas)
Simons, F.E.R., Simons, K.J., 1994. Drug therapy: the pharmacology and use of H-receptor-1
antagonist drugs. N. Engl. J. Med. 23, 1663–1670. (Um tanto desatualizado, mas contém um
eficiente tratamento do tópico do ponto de vista clínico)
Novas perspectivas
Atkinson, T.J., Fudin, J., Jahn, H.L., Kubotera, N., Rennick, A.L., Rhorer, M., 2013. What’s new in
NSAID pharmacotherapy: oral agents to injectables. Pain Med. 14 (Suppl. 1), S11–S17.
Moss, M.L., Sklair-Tavron, L., Nudelman, R., 2008. Drug insight: tumor necrosis factor-converting
enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 4, 300–
309. (Revisão acessível sobre esse potencialmente importante novo conceito. Alguns bons
diagramas)
Ouvry, G., Berton, Y., Bhurruth-Alcor, Y., et al., 2017. Identification of novel TACE inhibitors
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Sharma, M., Mohapatra, J., Acharya, A., et al., 2013. Blockade of tumor necrosis factor-alpha
converting enzyme (TACE) enhances IL-1-beta and IFN-gamma via caspase-1 activation: a
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113. (Uma discussão das perspectivas e imprevistos dos inibidores do TNF de baixo peso
molecular)
Wallace, J.L., de Nucci, G., Sulaieva, O., 2015. Toward more GI-friendly anti-inflammatory
medications. Curr. Treat. Options Gastroenterol. 13, 377–385.
____________
1 Aqui utilizamos o termo AINE para incluir os coxibes, porém isso não é
uma convenção sempre seguida na literatura.
2 Com a provável exceção do paracetamol, que vem sendo utilizado
clinicamente para baixar a temperatura corporal durante procedimentos
cirúrgicos.
3 Uma condição terrível, na qual a pele destaca-se em tiras, como se tivesse
sido escaldada.
4 Assim chamado porque o fácil acesso aos AINE (frequentemente
combinados com outras substâncias, como a cafeína) em medicamentos de
venda livre tem induzido algumas pessoas ao consumo desses fármacos,
muitas vezes em quantidades prodigiosas, para todas as enfermidades
concebíveis. Os operários suíços fabricantes de relógios costumavam
partilhar analgésicos da mesma forma que se partilham doces ou cigarros.
5 Um singular efeito colateral do AINE diclofenaco veio à luz quando uma
equipe de cientistas investigou o curioso declínio na população de algumas
espécies de abutres no subcontinente indiano. O gado morto constitui uma
importante parte da dieta dessas aves, e alguns animais haviam sido tratados
com diclofenaco por motivos veterinários. Ficou patente que quantidades
residuais do fármaco nas carcaças são particularmente tóxicas para essa
espécie.
6 De fato, muitas pessoas não o consideram de todo como um “fármaco”.
Muitos estudos de agregação plaquetária humana foram arruinados, pois os
voluntários não declaravam o seu consumo de ácido acetilsalicílico.
7 O termo “artrite” refere-se simplesmente a distúrbios inflamatórios das
articulações. Clinicamente, são reconhecidos mais de 50 tipos distinguíveis.
Para o leigo, porém, a artrite geralmente denota osteoartrite ou artrite reumatoide. Estas são com frequência confundidas, embora sejam entidades
totalmente distintas.
8 Historicamente classificados como tal porque, de forma diferente dos
AINE, diminuíam a velocidade de hemossedimentação (VHS) – um
marcador de inflamação aguda ligado ao aumento do fibrinogênio
plasmático. Atualmente, outros reagentes de fase aguda, como a proteína C
reativa (PC-R), são em geral preferidos pelos reumatologistas como
marcadores bioquímicos da atividade da doença.
9 Como a margem terapêutica é muito pequena, os reumatologistas
costumam dizer que “os pacientes precisam correr antes de poder
caminhar”.
10 Isso não se aplica, certamente, ao ácido acetilsalicílico em baixas doses.
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