Rang e Dale: Farmacologia
Antimetabólitos
mielotoxicidade, mas causa náuseas e vômitos muito graves. Os
antagonistas do receptor 5-HT 3 (p. ex., ondansetrona; ver Capítulos 16, 31
e 40) são muito efetivos na prevenção desse efeito e transformaram a
quimioterapia com base na cisplatina. Zumbido e perda auditiva podem
ocorrer em faixa de frequência alta, bem como neuropatias periféricas,
hiperuricemia e reações anafiláticas.
▼ A carboplatina é um derivado da cisplatina. Como apresenta
menores nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade, náuseas e
vômitos em comparação com a cisplatina (embora seja mais
mielotóxica), às vezes é administrada ambulatorialmente. A
oxaliplatina é outro composto que contém platina com aplicação
restrita.
ANTIMETABÓLITOS
Antagonistas do folato
O principal antagonista do folato na quimioterapia do câncer é o
metotrexato (ver também Capítulo 27 para o seu uso como
imunossupressor na reumatologia). Folatos são essenciais para a síntese de
nucleotídios purínicos e timidilato, os quais, por sua vez, são vitais para a
síntese de DNA e a divisão celular. (Esse tópico também está discutido nos
Capítulos 26, 51 e 55.) A principal ação dos antagonistas do folato é
interferir na síntese de timidilato. Os folatos consistem em três elementos:
um anel de pteridina, ácido p-aminobenzoico e ácido glutâmico; o
metotrexato é estreitamente relacionado estruturalmente (Figura 57.5). Seu
efeito na síntese de timidilato está resumido na Figura 57.6.
Fármacos anticâncer | Agentes alquilantes e substâncias relacionadas
• Os agentes alquilantes têm grupos que formam ligações covalentes com substituintes
celulares; um íon carbono é o intermediário reativo. A maioria tem dois grupos alquilantes
e pode entrecruzar o DNA. Isso provoca replicação defeituosa e quebra da cadeia
• Seu principal efeito ocorre durante a síntese do DNA, e o dano resultante desencadeia a
apoptose
• Os efeitos adversos incluem mielossupressão, esterilidade e risco de leucemia não
linfocítica
• Os principais agentes alquilantes são:
– Mostardas nitrogenadas, como, por exemplo, a ciclofosfamida, que é convertida em
mostarda de fosforamida (a molécula citotóxica); a mielossupressão pela
ciclofosfamida acomete, sobretudo, os linfócitos
– Nitrossoureias, como, por exemplo, a lomustina, podem agir nas células em não
divisão, conseguem atravessar a barreira hematencefálica e podem causar
mielotoxicidade cumulativa posterior
• Os compostos de platina (p. ex., a cisplatina) causam ligações intra lamentos no DNA. A
cisplatina apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa náuseas e vômitos graves e pode
ser nefrotóxica. A cisplatina revolucionou o tratamento dos tumores de células germinais.
Em geral, o metotrexato é administrado por via oral, mas também pode
ser administrado por via intramuscular, intravenosa ou intratecal. Este
fármaco apresenta baixa lipossolubilidade e, assim, não atravessa
prontamente a barreira hematencefálica. É, portanto, captado, de forma
ativa, nas células pelo sistema de transporte do folato e é metabolizado em
derivados de poliglutamato, que ficam retidos na célula por semanas (ou até mesmo meses) na ausência do fármaco extracelular. A resistência ao
metotrexato pode se desenvolver em células tumorais por diversos
mecanismos.
Os efeitos adversos incluem depressão da medula óssea e dano ao
epitélio do trato GI. Pode ocorrer pneumonite. Além disso, esquemas de
doses elevadas – doses 10 vezes maiores do que as doses-padrão, por vezes
usados em pacientes com resistência ao metotrexato – podem levar à
nefrotoxicidade, causada pela precipitação do fármaco ou de um metabólito
seu nos túbulos renais. Esquemas com doses elevadas devem ser seguidos
por “resgate” com ácido folínico (uma forma de FH 4).
Quimicamente relacionados com o folato, também estão o raltitrexede,
que inibe a timidilato sintetase, e o pemetrexede, que inibe a timidilato
transferase.
■ Análogos de pirimidina
A fluoruracila, um análogo da uracila, também interfere na síntese de 2’-
desoxitimidilato (dTMP) (ver Figura 57.6). É convertida em um nucleotídio
“falso”, o monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), que interage com
a timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em dTMP. O resultado é
a inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína.
Figura 57.5 Estrutura do ácido fólico e do metotrexato. Ambas as substâncias são vistas como poliglutamatos. No tetra-hidrofolato, grupos de um carbono (R, no boxe laranja) são transportados em N5 ou N10 ou ambos (linhas tracejadas). Os pontos em que o metotrexato difere do ácido fólico endógeno estão assinalados nos boxes azuis.
Figura 57.6 Diagrama simplificado da ação do metotrexato e da fluoruracila na
síntese da timidilase. O poliglutamato tetra-hidrofolato FH (glu) funciona como 4 n transportador de uma unidade de um carbono, proporcionando o grupo metil necessário à conversão de 2′-desoxiuridilato (dUMP) em 2′-desoxitimidilato (dTMP) por timidilato sintetase. Essa transferência de um carbono resulta na oxidação de FH (glu) em 4 n FH (glu) . A fluoruracila é convertida em FdUMP, que inibe a timidilato sintetase. DHFR, di-2 n
hidrofolato redutase.
Em geral, a fluoruracila é administrada por via parenteral. Os principais
efeitos adversos são dano ao epitélio GI e mielotoxicidade. Também podem
ocorrer distúrbios cerebelares. Duas outras substâncias, capecitabina e
tegafur, são metabolizadas para fluoruracila.
A citarabina (cistosina arabinosídeo [ara-C]) é um análogo do
nucleosídio de ocorrência natural 2’-desoxicitidina. O fármaco entra na
célula-alvo e sofre as mesmas reações de fosforilação que o nucleosídio
endógeno, produzindo trisfosfato de citosina arabinosídeo, que inibe a DNA