Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos anti-helmínticos
pele e em outros tecidos). A Trichinella spiralis causa triquinose; as
larvas dos vermes-fêmeas vivíparos do intestino migram para o músculo
esquelético, onde se encistam. Na doença do verme-da-guiné,1 as larvas
de D. medinensis, liberadas pelos crustáceos em poços e nascentes, são
ingeridas e migram a partir do trato intestinal para amadurecer e
acasalar nos tecidos; a fêmea grávida, então, migra para os tecidos
subcutâneos da perna ou do pé, e pode fazer protrusão através de uma
úlcera na pele. O verme pode ter até 1 metro de comprimento e deve ser
removido cirurgicamente ou pelo enrolamento mecânico lento do verme
em um bastão por um período de dias, para assegurar que este não
arrebente, porque os restos iriam apodrecer
• Hidátide. São cestoides da espécie Echinococcus, para os quais os cães
são os hospedeiros primários, e as ovelhas, os hospedeiros
intermediários. O estágio primário, intestinal, não ocorre nos seres
humanos, porém, em algumas circunstâncias, os seres humanos podem
atuar como hospedeiros intermediários, caso em que as larvas se
desenvolvem em cistos hidáticos no interior dos tecidos, às vezes com
consequências fatais.
Alguns nematoides, que, em geral, vivem no trato GI dos animais, podem
atingir os seres humanos e penetrar nos tecidos. Uma infestação da pele,
chamada erupção rasteira ou larva migrans cutânea, é causada pelas larvas
dos nematoides filiformes dos cães e gatos que entram através do pé. A
larva migrans visceral é causada pelas larvas dos nematelmintos do gênero
Toxocara de cães e gatos.
FÁRMACOS ANTI-HELMÍNTICOS
Os primeiros medicamentos anti-helmínticos eficazes foram descobertos no
século XX e incorporavam metais tóxicos, como arsênio (atoxil) ou antimônio (tártaro emético). Foram usados para tratar infecções por
tripanossomos e esquistossomos.
Atualmente, os medicamentos anti-helmínticos geralmente agem por
paralisação do parasito (p. ex., evitando a contração muscular), por dano ao
verme, de forma que o sistema imune do hospedeiro possa eliminá-lo, ou
alterando o metabolismo do parasito (p. ex., afetando a função dos
microtúbulos). Uma vez que as exigências metabólicas desses parasitos
variam muito de uma espécie para outra, os fármacos que são altamente
eficazes contra um tipo de verme podem revelar-se ineficazes contra outros.
Para produzir efeito, o fármaco deve ser capaz de penetrar na dura
cutícula exterior do verme ou ter acesso a seu trato alimentar. Isso pode
apresentar dificuldades porque os helmintos têm diferentes estilos de vida, e
alguns vermes são exclusivamente hematófagos (“comedores de sangue”),
enquanto outros são mais bem descritos como “pastores de tecido”. A
complicação adicional é que muitos helmintos contêm bombas de efluxo de
substâncias ativas que reduzem a concentração do fármaco no parasito. A
via de administração e a dose de medicamentos anti-helmínticos são,
portanto, importantes. Em uma inversão da ordem natural das coisas, vários
fármacos anti-helmínticos empregados na medicina humana foram
originalmente desenvolvidos para uso veterinário.
Alguns fármacos anti-helmínticos individuais são descritos
resumidamente a seguir, e a Tabela 56.1 fornece indicações para seu uso.
Muitos desses fármacos não são autorizados no Reino Unido porque são
usados na base de “paciente nomeado”:2 em alguns casos (p. ex.,
mebendazol), formas de dosagem restrita estão disponíveis nas farmácias.
Benzimidazóis Este grupo inclui mebendazol, tiabendazol e albendazol, que são anti-
helmínticos de largo espectro amplamente utilizados. Considera-se que
atuem por meio da inibição da polimerização da betatubulina helmíntica,
interferindo, assim, nas funções dependentes dos microtúbulos, como, por
exemplo, a captura de glicose. Apresentam ação inibidora seletiva, sendo
250 a 400 vezes mais efetivos na produção desse efeito no tecido
helmíntico do que no tecido do mamífero. No entanto, o efeito leva algum
tempo para se desenvolver, e os vermes podem não ser expelidos por vários
dias. As taxas de cura costumam ficar entre 60 e 100% na maioria dos
parasitos.
Apenas 10% do mebendazol é absorvido depois da administração oral,
porém uma refeição gordurosa aumenta a absorção. É rapidamente
metabolizado, sendo os metabólitos eliminados na urina e na bile em 24 a
48 horas. Em geral, é administrado em dose única para os nematoides
filiformes e 2 vezes/dia, por 3 dias, no caso de infestações por ancilóstomo
e por nematelminto. O tiabendazol é rapidamente absorvido pelo trato GI,
metabolizado muito velozmente e eliminado pela urina na forma conjugada.
Ele pode ser administrado 2 vezes/dia, por 3 dias, em infestações por
filárias e Strongyloides, e por até 5 dias em infestações pelo ancilóstomo e
pelos nematelmintos. O albendazol é também mal absorvido, mas, como
acontece com o mebendazol, a absorção é aumentada pelos alimentos,
especialmente gorduras. É metabolizado extensivamente pelo metabolismo
pré-sistêmico em metabólitos de sulfóxido e sulfona. É provável que o
primeiro seja a forma farmacologicamente ativa.
Os efeitos adversos são poucos com o albendazol ou com o
mebendazol, embora algumas alterações GI possam ocorrer
ocasionalmente. Os efeitos adversos com o tiabendazol são mais frequentes,
porém, em geral, revelam-se transitórios; as alterações GI são as mais comuns, embora tenham sido relatadas cefaleia, tonturas e sonolência e
possam ocorrer algumas reações alérgicas (febre, erupções cutâneas). O
mebendazol não deve ser administrado a gestantes ou crianças com menos
de 2 anos de idade.
Tabela 56.1 Principais fármacos usados em infecções
helmínticas e algumas indicações comuns.
Helminto Principal(is) fármaco(s) utilizado(s)
Mebendazol, piperazina (não no Reino
Enterobius vermicularis
Unido)
Nematoide liforme (oxiúro)
Strongyloides stercoralis (nematoide
Ivermectina, albendazol, mebendazol
liforme nos EUA)
Levamisol, mebendazol, piperazina (não no
Nematoide comum Ascaris lumbricoides
Reino Unido)
Outros nematoides ( lárias) Filariose linfática, “elefantíase”
Dietilcarbamazina, ivermectina
(Wuchereria bancrofti, Brugia malayi)
Filariose subcutânea, “larva do olho”
Dietilcarbamazina
(Loa loa)
Oncocercose, “cegueira dos rios”
Ivermectina
(Onchocerca volvulus)
Verme-da-guiné (Dracunculus
Praziquantel, mebendazol
medinensis)
Triquiníase (Trichinella spiralis) Tiabendazol, mebendazol
Cisticercose (infestação pela larva Taenia
Praziquantel, albendazol
solium)
Tênia (Taenia saginata, Taenia solium) Praziquantel, niclosamida
Hidatidose (Echinococcus granulosus) Albendazol
Ancilostomíase (Ancylostoma duodenale,
Mebendazol, albendazol, levamisol
Necator americanus)
Tricuríase (Trichuris trichiura) Mebendazol, albendazol, dietilcarbamazina
Fascíolas sanguíneas Bilharzíase: S. haematobium, S.
Praziquantel
(Schistosoma spp.) mansoni, S. japonicum
Larva migrans cutânea Ancylostoma caninum Albendazol, tiabendazol, ivermectina
Larva migrans visceral Toxocara canis Albendazol, tiabendazol, dietilcarbamazina
Praziquantel
O praziquantel é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro e muito
ativo que foi introduzido há mais de 20 anos. É o fármaco de escolha para
todas as formas de esquistossomíase e também o agente geralmente adotado
nos programas de larga escala para erradicação do esquistossomo. Também
é útil na cisticercose. Afeta não apenas os esquistossomos adultos, mas
também as formas imaturas e as cercárias – a forma do parasito que infesta
os seres humanos por meio de penetração pela pele.
Este fármaco compromete a homeostase do Ca2+ no parasito, unindo-se
aos locais de ligação reconhecidos da proteinoquinase C, em uma
subunidade β dos canais de cálcio controlados por voltagem do
esquistossomo (Greenberg, 2005). Isso induz o influxo do Ca2+, com
contração rápida e prolongada da musculatura, e também eventual paralisia
e morte do verme. O praziquantel compromete, ainda, o tegumento do
parasito, disponibilizando novos antígenos, e assim pode tornar o verme
mais suscetível às respostas imunológicas normais do hospedeiro.
Administrado por via oral, o praziquantel é bem absorvido; parte
significativa do fármaco é rapidamente transformada em metabólitos inativos na primeira passagem pelo fígado, e esses metabólitos são
eliminados na urina. A meia-vida plasmática do composto original é de 60 a
90 minutos.
O praziquantel apresenta efeitos adversos mínimos em sua dosagem
terapêutica. Tais efeitos, quando ocorrem, costumam ser transitórios e
raramente têm importância clínica. Incluem alterações gastrintestinais,
tontura, dores musculares e articulares, erupções cutâneas e febre baixa. Os
efeitos podem ser mais marcantes nos pacientes com infestação acentuada
de vermes e podem ser causados pelos produtos liberados pelos vermes
mortos. O praziquantel é considerado seguro em gestantes e lactantes,
propriedade importante para um fármaco que é comumente adotado nos
programas de controle nacional da doença. Desenvolveu-se alguma
resistência a esse fármaco.
Piperazina
A piperazina (descontinuada no Reino Unido) pode ser usada para tratar
infestações pelos nematelmintos comuns (A. lumbricoides) e pelo
nematoide filiforme (E. vermicularis). Essa substância inibe, de modo
reversível, a transmissão neuromuscular no verme, provavelmente
simulando o GABA (ver Capítulo 39), nos canais de cloreto controlados
pelo GABA no músculo do nematoide. Os vermes paralisados são expelidos
vivos pelos movimentos peristálticos intestinais normais. É administrada
em conjunto com um laxante, como o sene (ver Capítulo 31), a fim de
facilitar a expulsão dos vermes.
A piperazina é administrada por via oral e parte, porém não toda, é
absorvida. É parcialmente metabolizada, e o restante é eliminado, de modo
inalterado, pelos rins. O fármaco apresenta pouca ação farmacológica no
hospedeiro. Quando usada para tratar os nematelmintos, a piperazina é efetiva em dose única. No caso dos nematoides filiformes, faz-se necessário
usá-la por um período maior (7 dias), em dosagem menor.
Os efeitos adversos podem incluir alterações GI, urticária e
broncospasmo. Alguns pacientes apresentam tonturas, parestesias, vertigens
e dificuldade de coordenação. O fármaco não deve ser administrado a
pacientes grávidas ou com função renal ou hepática comprometidas.
Dietilcarbamazina
A dietilcarbamazina é um derivado da piperazina ativo nas infecções pelas
filárias causadas por B. malayi, W. bancrofti e L. loa. A dietilcarbamazina
rapidamente remove as microfilárias da circulação sanguínea e apresenta
efeito limitado nos vermes adultos dentro dos linfáticos, com pouca ação
nas microfilárias in vitro. Pode agir alterando o parasito, de modo que este
se torne suscetível às respostas imunológicas normais do hospedeiro ou
interferindo no metabolismo araquidônico helmíntico.
Esse fármaco é bem absorvido por administração oral e é distribuído
pelas células e tecidos do corpo, exceto o tecido adiposo. É parcialmente
metabolizado, e tanto o fármaco original quanto seus metabólitos são
totalmente eliminados na urina em 48 horas.
Os efeitos adversos são comuns, porém transitórios, desaparecendo em
cerca de um dia, ainda que o fármaco continue a ser administrado. Os
efeitos adversos do fármaco em si incluem alterações GI, artralgias, cefaleia
e sensação geral de fraqueza. Os efeitos adversos alérgicos referentes aos
produtos das filárias mortas são comuns e variam de acordo com a espécie
do verme. Em geral, começam durante o primeiro dia de tratamento e
duram de 3 a 7 dias, incluindo reações cutâneas, aumento das glândulas
linfáticas, tonturas, taquicardia, além de alterações GI e respiratórias.
Quando esses sintomas desaparecem, doses maiores do fármaco podem ser administradas sem problemas adicionais. O fármaco não é usado em
pacientes com oncocercose, nos quais podem surgir importantes efeitos
adversos.
Niclosamida
A niclosamida é amplamente usada no tratamento das infestações pela
tênia, juntamente com o praziquantel. O escólex (a cabeça do verme que se
liga ao intestino do hospedeiro) e um segmento proximal são
irreversivelmente danificados pelo fármaco; assim, o verme separa-se da
parede intestinal e é expelido. Para a T. solium, o fármaco é administrado
em dose única, após refeição leve, em geral seguida por purgativo 2 horas
depois, no caso de os segmentos danificados de tênia liberarem ovos, os
quais não são afetados pelo fármaco. No caso de outras infecções pela tênia,
essa precaução não é necessária. A absorção é desprezível no trato GI.
Efeitos adversos: podem ocorrer náuseas, vômitos, prurido e cefaleia de
leve intensidade, mas, em geral, esses efeitos são poucos, infrequentes e
transitórios.
Levamisol
O levamisol é efetivo nas infestações pelo nematelminto mais comum (A.
lumbricoides). Apresenta ação nicotina-símile (ver Capítulo 14),
estimulando e, subsequentemente, bloqueando as junções neuromusculares.
Os vermes paralisados são, então, expelidos nas fezes. Os ovos não são
destruídos. Administrado por via oral, o fármaco é rapidamente absorvido e
amplamente distribuído, atravessando a barreira hematencefálica. É
metabolizado no fígado em metabólitos inativos, que são eliminados pelo
rim. Sua meia-vida plasmática é de 4 horas. Apresenta efeitos imunomoduladores e, no passado, foi usado para tratar vários tumores
sólidos.
Pode causar distúrbios no sistema nervoso central (SNC) e GI, bem
como outros efeitos indesejados que incluem agranulocitose. O fármaco foi
retirado do mercado norte-americano.
Ivermectina
Introduzida inicialmente em 1981 para uso veterinário, a ivermectina é
segura e muito efetiva em seres humanos; com frequência é usada em
campanhas de saúde pública em todo o mundo,3 sendo o fármaco de
primeira linha no tratamento de muitas infecções filariais. Produz bons
resultados contra a W. bancrofti, causadora da elefantíase. A dose única
destrói as microfilárias imaturas de O. volvulus, porém não os vermes
adultos. A ivermectina é também a primeira escolha de fármaco para a
oncocercose, que causa a cegueira do rio, reduzindo a incidência de
cegueira em até 80%. Também se mostra ativa contra vermes redondos:
nematoides comuns, verme-chicote e vermes chatos, tanto do Reino Unido
(E. vermicularis) quanto na variante americana (S. stercoralis), mas não é
ativa nos ancilóstomos.
Quimicamente, a ivermectina é um agente semissintético derivado de
um grupo de substâncias naturais, as avermectinas, obtidas a partir de um
microrganismo actinomicético. O fármaco é administrado por via oral e tem
meia-vida de 11 horas. Considera-se que a ivermectina destrua o verme
pelas aberturas dos canais iônicos de cloreto controlados pelo glutamato
(encontrados apenas nos invertebrados) e pelo aumento da condutância ao
Cl−; ou por se ligar a receptores de GABA ou por se ligar em um novo local
alostérico no receptor nicotínico da acetilcolina, levando ao aumento na
transmissão e à paralisia motora.